韓 露，袁華兵，汪元成

(1.天門市第一人民醫(yī)院藥劑科，湖北 天門 431700；2.天門市第一人民醫(yī)院骨科，湖北 天門 431700)

股骨頭壞死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)發(fā)病隱蔽，容易錯(cuò)過早期治療期，隨著影像技術(shù)及檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，如磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的使用以及Ⅱ型膠原羧基端端肽(CTX-Ⅱ)、同型半胱氨酸(Hcy)檢測等的應(yīng)用，目前早期診斷率比2008年提高約45%[1]。本研究探討了益腎復(fù)活通絡(luò)湯聯(lián)合髓芯減壓術(shù)治療早期氣滯血瘀型ONFH的效果及對(duì)患者血液流變學(xué)、骨代謝、凝血情況及血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、Hcy水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2019年2月天門市第一人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的早期氣滯血瘀型ONFH患者126例；其中男性52例，女性74例；年齡20～70歲，平均(49.6±5.1)歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照國際骨壞死與骨循環(huán)協(xié)會(huì)(ARCO)分期法[2]，0期，活檢結(jié)果提示股骨骨膜表面微血管存在病理性壞死，股骨MRI檢查結(jié)果正常；1期，股骨MRI檢查結(jié)果顯示骨膜及骨質(zhì)結(jié)構(gòu)壞死面積占整個(gè)股骨頭面積的10%～25%；2期，股骨MRI檢查結(jié)果顯示骨膜及骨質(zhì)結(jié)構(gòu)壞死面積占整個(gè)股骨頭面積的比例>25%，但病變未到達(dá)髖臼面，骨質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞深度<1.5 mm；3期，在2期基礎(chǔ)上，股骨MRI檢查結(jié)果顯示其骨質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞深度>1.5 mm，病變未到達(dá)髖臼面；4期，股骨MRI檢查結(jié)果顯示股骨頭骨質(zhì)破壞深度>4 mm，髖臼表面出現(xiàn)刺狀模糊征象或囊性變。(2)參照中國骨科協(xié)會(huì)骨傷科9個(gè)病種中醫(yī)診療方案中關(guān)于ONFH氣滯血瘀型分型的診斷[3]，舌質(zhì)暗紅，苔黃厚膩；脈沉弦或脈澀；髖部酸痛感，按壓疼痛加重，傍晚疼痛加劇，關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，活動(dòng)時(shí)疼痛加重。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～70歲；(2)符合HRAO分期中1期和2期的影像表現(xiàn)；(3)符合中醫(yī)證型中的氣滯血瘀型；(4)均為單側(cè)髖關(guān)節(jié)；(5)患者及家屬對(duì)本次治療藥物、治療手段及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病史者；(2)存在嚴(yán)重的心肺、肝腎疾病者；(3)仍在進(jìn)行免疫系統(tǒng)疾病治療者；(4)無法耐受中藥治療者。按照就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)法將其分為治療組和對(duì)照組，每組63例。治療組患者中，男性28例，女性35例；年齡20～70歲，平均(51.1±4.9)歲；病程60～120 d，平均(87.5±9.2)d；激素性O(shè)NFH 31例，酒精性O(shè)NFH 13例，創(chuàng)傷性O(shè)NFH 12例，特發(fā)性O(shè)NFH 7例。對(duì)照組患者中，男性24例，女性39例；年齡20～70歲，平均(48.5±5.3)歲；病程60～120 d，平均(89.2±8.7)d；激素性O(shè)NFH 28例，酒精性O(shè)NFH 14例，創(chuàng)傷性O(shè)NFH 13例，特發(fā)性O(shè)NFH 8例。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者在我院確診，完成相關(guān)術(shù)前檢查后，進(jìn)行髓芯減壓術(shù)[4]：予以硬膜外聯(lián)合腰椎麻醉，于股骨大粗隆下2.5 cm處做一長1.5 cm的縱向切口，由大粗隆頂點(diǎn)處沿股骨頸方向進(jìn)針。在X線輔助定位下，直達(dá)壞死區(qū)股骨頭關(guān)節(jié)面下6 mm。股骨頭病變中心處鉆入直徑3 mm導(dǎo)針，然后用直徑6 mm的空心針沿導(dǎo)針鉆入股骨頭，感受到骨質(zhì)堅(jiān)硬即已經(jīng)到股骨頭中囊性病變交界處，此時(shí)需調(diào)低電鉆速度，防止破壞股骨頭軟骨面，退出導(dǎo)針?biāo)栊?。沿隧道以長柄刮匙徹底清除病變組織，并使用0.9%氯化鈉溶液反復(fù)沖洗。治療組患者在髓芯減壓術(shù)的基礎(chǔ)上，加用醫(yī)院配制的益腎復(fù)活通絡(luò)湯，其組方為當(dāng)歸15 g，杜仲12 g，黃芪9 g，黨參9 g，菟絲子9 g，羌活9 g，牛膝9 g，伸筋草6 g，制首烏6 g，甘草3 g，山楂6 g，木通3 g，車前子3 g；水煎服，1劑300 ml，分2次早晚服用。4周為1個(gè)療程，術(shù)后給予患者1個(gè)療程的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)髖關(guān)節(jié)Harris評(píng)分[5]：于術(shù)前1周和術(shù)后4周評(píng)定，滿分為100分，評(píng)分越高表示恢復(fù)越好。(2)血液流變學(xué)指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)、凝血指標(biāo)及血清TGF-β1、Hcy水平測定：患者于手術(shù)治療前第1日，術(shù)后治療第2、4周，晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，使用血液流變學(xué)分析儀分析全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度和紅細(xì)胞比容水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定骨代謝指標(biāo)[血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PⅠNP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)和CTX-Ⅱ]、TGF-β1水平。采用全自動(dòng)凝血分析儀檢測凝血指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)和纖維蛋白原(FIB)]；采用熒光免疫法測定血清Hcy水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后髖關(guān)節(jié)Harris評(píng)分比較

術(shù)前1周，治療組、對(duì)照組患者Harris評(píng)分分別為(47.56±3.57)、(47.38±3.72)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后4周，治療組、對(duì)照組患者Harris評(píng)分分別為(55.33±3.20)、(50.26±4.51)分，均明顯高于術(shù)前1周，且治療組患者明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較

術(shù)后4周，兩組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞比容水平均較術(shù)前1周明顯降低，且治療組患者血液流變學(xué)指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較

注：與術(shù)前1周比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

Note:vs.1 week before surgery,aP<0.05; vs.control group,bP<0.05

2.3 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)水平比較

術(shù)后2、4周，兩組患者血清PⅠNP、TRAP-5b水平較術(shù)前1周明顯降低，而CTX-Ⅱ水平較術(shù)前1周明顯升高；術(shù)后4周，治療組患者PⅠNP、TRAP-5b水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.4 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)水平比較

術(shù)后2、4周，兩組患者血清PT、APTT及TT較術(shù)前1周明顯延長，而FIB水平較術(shù)前1周明顯降低；術(shù)后4周，治療組患者PT、APTT明顯長于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)水平比較

注：與術(shù)前1周比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

Note:vs.1 week before surgery,aP<0.05; vs.control group,bP<0.05

表3 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)水平比較

注：與術(shù)前1周比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

Note:vs.1 week before surgery,aP<0.05; vs.control group,bP<0.05

2.5 兩組患者治療前后血清TGF-β1、Hcy水平比較

術(shù)后2、4周，兩組患者TGF-β1水平明顯高于術(shù)前1周，Hcy水平明顯低于術(shù)前1周；術(shù)后4周，治療組患者Hcy水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血清TGF-β1、Hcy水平比較

注：與術(shù)前1周比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

Note:vs.1 week before surgery,aP<0.05; vs.control group,bP<0.05

3 討論

ONFH是骨科常見疾病，其發(fā)病機(jī)制為創(chuàng)傷、過量激素或酒精中毒使股骨頭周圍滋養(yǎng)血管內(nèi)皮受損，營養(yǎng)物質(zhì)無法到達(dá)股骨頭骨膜處，導(dǎo)致關(guān)節(jié)面結(jié)構(gòu)變化，在活動(dòng)中出現(xiàn)關(guān)節(jié)處酸痛甚至活動(dòng)度下降[6]。早期診斷及治療不及時(shí)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)下肢癱瘓，極大影響患者日常生活。髓芯減壓術(shù)作為早期的治療手段之一，主要通過股骨頸內(nèi)鉆孔及刮除壞死組織，使股骨頭內(nèi)壓力降低，減小血流阻力，促進(jìn)股骨頭內(nèi)毛細(xì)血管再生，進(jìn)而幫助股骨頭面缺血組織再生，減輕關(guān)節(jié)腫痛，提高關(guān)節(jié)活動(dòng)度，有助于降低患者后期進(jìn)行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的手術(shù)率，從而達(dá)到減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和減少患者損傷的作用[7-8]。但是單純采用髓芯減壓術(shù)不利于患者術(shù)后針對(duì)性恢復(fù)。ONFH在中醫(yī)上屬于“骨痹”“骨蝕”范疇，據(jù)研究結(jié)果報(bào)道，氣滯血瘀型是早期ONFH的主證，其主要病機(jī)為腎精耗損，引發(fā)心腎不交，表現(xiàn)為股骨頭周圍氣血阻塞[9]。本研究中的益腎復(fù)活通絡(luò)湯主要幫助患者活血通絡(luò)、益腎補(bǔ)髓。同時(shí)，股骨頭周圍血供受損會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)血液流變學(xué)指標(biāo)水平改變，提高血液黏稠度，所以，術(shù)后降低過高的血液黏稠度也有助于血供恢復(fù)[10]。血液黏稠度降低可表現(xiàn)為凝血時(shí)間縮短，即PT、APTT和TT縮短。骨代謝指標(biāo)是目前臨床上配合影像學(xué)檢查的重要診斷手段之一，主要包括PⅠNP、TRAP-5b及CTX-Ⅱ。在股骨頭發(fā)生壞死早期，成骨細(xì)胞被激活，其中用于修復(fù)的一個(gè)重要膠原為Ⅰ型膠原，但是其并不好測量，而形成Ⅰ型膠原過程中會(huì)分解PⅠNP，PⅠNP體內(nèi)含量與Ⅰ型膠原成正比，通過測量PⅠNP就可以反映Ⅰ型膠原的含量[11]。對(duì)于壞死骨組織需要通過破骨細(xì)胞分解，破骨細(xì)胞的激活需要TRAP-5b。破骨細(xì)胞分化軟骨的一種重要物質(zhì)為CTX-Ⅱ，當(dāng)破骨細(xì)胞激活，CTX-Ⅱ含量也會(huì)升高[12]。TGF-β1是一種多功能的細(xì)胞因子，在軟骨形成、骨折愈合中起到重要作用[13]?；颊唧w內(nèi)Hcy含量升高常提示股骨頭周圍血管內(nèi)皮損傷[14]。本研究選取以上指標(biāo)來觀察患者術(shù)后治療效果，有助于理解藥物發(fā)揮作用的機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后4周，兩組患者髖關(guān)節(jié)Harris評(píng)分明顯高于術(shù)前1周，且治療組患者Harris評(píng)分明顯高于對(duì)照組，說明益腎復(fù)活通絡(luò)湯聯(lián)合髓芯減壓術(shù)的效果優(yōu)于單純手術(shù)，有助于患者髖關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。術(shù)后4周，兩組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞比容水平均較術(shù)前1周明顯降低，且治療組患者血液流變學(xué)指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組；術(shù)后2、4周，兩組患者血清PT、APTT及TT較術(shù)前1周明顯延長，而FIB水平較術(shù)前1周明顯降低；術(shù)后4周，治療組患者PT、APTT明顯長于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平明顯低于對(duì)照組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？紤]一方面是由于手術(shù)降低了壞死股骨頭內(nèi)壓力，促進(jìn)微循環(huán)；而治療組患者降低血液黏稠度效果優(yōu)于對(duì)照組的原因是益腎復(fù)活通絡(luò)湯中當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血作用，其主要成分包括藁本內(nèi)酯及當(dāng)歸酮，有降低血小板聚集作用[15]。杜仲性溫，可補(bǔ)肝腎，其主要成分松脂醇二葡萄糖苷具有擴(kuò)張血管作用，從而改善股骨周圍微循環(huán)[16]。黃芪具有補(bǔ)氣固表的功效，藥理研究結(jié)果表明，其能增加毛細(xì)血管數(shù)量，抑制微血栓形成，從而改善患者血管內(nèi)高凝狀態(tài)，起到降低患者血液黏稠度的功效[17]。且術(shù)后2、4周，兩組患者血清PⅠNP、TRAP-5b水平較術(shù)前1周明顯降低，而CTX-Ⅱ水平較術(shù)前1周明顯升高；術(shù)后4周，治療組患者PⅠNP、TRAP-5b水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。出現(xiàn)PⅠNP、TRAP-5b持續(xù)升高的原因是由于其在體內(nèi)發(fā)揮作用后，PⅠNP無法被降解而TRAP-5b降解緩慢，所以一旦生成會(huì)在體內(nèi)持續(xù)升高。CTX-Ⅱ則降解較快，一般患者在恢復(fù)期第4周時(shí)，其水平下降，代表患者ONFH已經(jīng)得到緩解，對(duì)破骨細(xì)胞刺激減弱。治療組患者骨代謝指標(biāo)水平優(yōu)于對(duì)照組的原因考慮與益腎復(fù)活通絡(luò)湯中制首烏有關(guān)，其歸腎經(jīng)、心經(jīng)，屬于瀉下藥，其所含二苯乙烯類、卵磷脂等有效成分可調(diào)節(jié)骨代謝[18]；菟絲子具有補(bǔ)腎益精功效，其主要成分斛皮素及紫云英苷可以作用于患者胸腺中免疫細(xì)胞，提高患者免疫功能，有助于成骨細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型膠原形成[19]；伸筋草具有舒筋壯骨作用，其含有多種生物堿，可作用于成骨細(xì)胞，幫助形成PⅠNP；牛膝具有清熱抗炎作用，可通過降低患者血液中炎癥因子水平，減輕對(duì)破骨細(xì)胞刺激，而減少TRAP-5b生成[20]。術(shù)后2、4周，兩組患者TGF-β1水平明顯高于術(shù)前1周，Hcy水平明顯低于術(shù)前1周；術(shù)后4周，治療組患者Hcy水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明術(shù)后4周患者ONFH部位開始重新生長新的軟骨，所以TGF-β1會(huì)呈現(xiàn)暫時(shí)升高的狀態(tài)，Hcy是蛋氨酸代謝產(chǎn)物，其含量增加提示血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。益腎復(fù)活通絡(luò)湯中木通常用于治痹癥，該藥成分木通皂苷D可修復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞[21]；車前子性微寒，可平衡方劑中當(dāng)歸、杜仲及菟絲子過度升陽作用，且杜仲成分桃葉珊瑚苷有擬膽堿作用，可作用于腦垂體，增加促腎上腺素分泌激素分泌，進(jìn)一步作用于患者腎臟，提高轉(zhuǎn)化生長因子含量，刺激TGF-β1生成。

綜上所述，益腎復(fù)活通絡(luò)湯可以降低早期氣滯血瘀型ONFH患者術(shù)后血液黏稠度，緩解血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)患者骨代謝，且降低Hcy水平，減輕炎癥反應(yīng)。