許文婧，魏莉莉，王瑩，魏穎，王劍，毛寶宏，陶仲賓，楊克虎，劉青

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是指在胚胎發(fā)育過(guò)程中的先天性心臟結(jié)構(gòu)和功能上的缺陷，近年位于圍生兒出生缺陷的首位[1]，同時(shí)也是我國(guó)5歲以下城市兒童主要的死亡原因[2]。據(jù)我國(guó)出生缺陷監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，2000年CHD發(fā)生率為1.14‰[3]。自2003年取消婚檢后,出生缺陷的第一防線被打破，同時(shí)環(huán)境、遺傳因素等原因使CHD發(fā)病率不斷上升[4]。而患有CHD的圍生兒即便存活也會(huì)對(duì)其身體健康造成長(zhǎng)期的不良影響，同時(shí)加重其家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。以往文獻(xiàn)報(bào)道基于人群、社區(qū)和醫(yī)院的圍生兒CHD流行病學(xué)的調(diào)查顯示，CHD發(fā)病率為1.0‰～1.5‰[5]。不同研究間的差異主要是由于調(diào)查方法、樣本量規(guī)模、產(chǎn)前診斷水平等因素不同造成的。目前針對(duì)我國(guó)圍生兒CHD發(fā)病率的Meta分析鮮有報(bào)道，本研究擬檢索多個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用Meta分析方法總結(jié)分析中國(guó)近20年圍生兒CHD發(fā)病率數(shù)據(jù)，了解CHD流行病學(xué)特征，并按性別、居住地、地區(qū)、母親年齡及調(diào)查年份進(jìn)行亞組分析，對(duì)我國(guó)圍生兒CHD發(fā)病情況進(jìn)行總體評(píng)估，以期為我國(guó)圍生兒CHD的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)來(lái)自中國(guó)大陸地區(qū)關(guān)于圍生兒的CHD發(fā)病率的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕28周至產(chǎn)后7 d內(nèi)的圍生兒（包括活產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)及7 d內(nèi)死亡的圍生兒），或孕28周至產(chǎn)后7 d的圍生兒部分?jǐn)?shù)據(jù)可以準(zhǔn)確提取。②樣本量≥1 000例，或質(zhì)量評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)≥5分的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明顯不相關(guān)文獻(xiàn)；②以兒科、心內(nèi)科為基礎(chǔ)或以殘疾兒童、棄嬰、福利院救助等特殊人群為調(diào)查對(duì)象的文獻(xiàn)；③重復(fù)報(bào)告文獻(xiàn)；④納入人群包括孕28周至產(chǎn)后7 d時(shí)間以外的兒童，或孕28周至產(chǎn)后7 d的圍生兒部分?jǐn)?shù)據(jù)無(wú)法準(zhǔn)確提取，通過(guò)電子郵件、電話或其他聯(lián)系方式與原始研究作者聯(lián)系仍不能獲取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑤未報(bào)告調(diào)查具體時(shí)間、地點(diǎn)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 2名研究員獨(dú)立系統(tǒng)地對(duì)多個(gè)中外文數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、萬(wàn)方和維普）進(jìn)行檢索，檢索關(guān)于中國(guó)圍生兒CHD發(fā)病率的相關(guān)研究，檢索自建庫(kù)起至2020年1月公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于中國(guó)圍生兒CHD的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞和自由詞[6]相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括：先天性心臟病、發(fā)病率、流行病學(xué)。英文檢索主題詞：“Heart Defects,Congenital”，“Incidence”，“China”；自由詞：“Congenital Heart Defect”，“Heart Abnormality”，“Cardiopathy Dysmorphism”，“Incidences”，“People’s Republic of China”，“Mainland China”。并手動(dòng)檢索了納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，獲取更多相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 2名研究人員獨(dú)立按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選、提取相關(guān)資料[7]，隨后進(jìn)行交叉核實(shí)，如遇原始數(shù)據(jù)不完整、存在任何疑問(wèn)或分歧，將嘗試通過(guò)電子郵件、電話或其他聯(lián)系方式與原始研究作者聯(lián)系力求補(bǔ)充數(shù)據(jù)，完善結(jié)局。對(duì)于納入的原始研究提取信息包括第一作者姓名、文章發(fā)表年份、調(diào)查地區(qū)、調(diào)查時(shí)間、數(shù)據(jù)來(lái)源、研究設(shè)計(jì)類型、抽樣方式、母親年齡、診斷標(biāo)準(zhǔn)、CHD類型、調(diào)查人數(shù)和發(fā)病例數(shù)。

1.4 納入研究的偏倚評(píng)價(jià) 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)按照美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的11條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，與第3位研究人員共同討論，直到達(dá)成一致意見(jiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用隨機(jī)效應(yīng)模型，亞組分析目的是探討異質(zhì)性的來(lái)源。采用Stata12.0軟件進(jìn)行單個(gè)率的Meta分析，計(jì)算合并后發(fā)病率及相應(yīng)的95%CI，結(jié)合I2和Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)[8]，I2＞50%，表明研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步探究異質(zhì)性來(lái)源；I2≤50%，通過(guò)固定效應(yīng)模型合并分析。找出異質(zhì)性的來(lái)源通過(guò)亞組分析，其分組因素包括患者性別、居住地、地區(qū)分布（以秦嶺-淮河為界劃分南北）、母親年齡、診斷時(shí)間及調(diào)查時(shí)間（分為3個(gè)時(shí)間跨度：2006年12月31日以前；2007—2012年；2013—2018年）。納入研究組間差異采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)病率的比較。通過(guò)Begg’s秩相關(guān)檢驗(yàn)和Egger回歸分析監(jiān)測(cè)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)4 938篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入29篇文獻(xiàn)[1,4,9-35]，共36 756例CHD圍生兒，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 我國(guó)圍生兒CHD發(fā)病率 共納入29篇研究，調(diào)查總樣本量為8 327 724例，涉及12省的數(shù)據(jù)，其中包括CHD圍生兒36 756例，各研究報(bào)告的CHD發(fā)病率在0.50‰～9.41‰，見(jiàn)圖2。由于納入研究的組間異質(zhì)性較高（I2=100%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。本研究結(jié)果顯示，我國(guó)12個(gè)省圍生期CHD發(fā)病率為2.9‰（95%CI：2.2‰～3.8‰）。

表1 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.2 亞組分析 按照患者不同性別、居住地、地區(qū)分布、母親年齡、調(diào)查時(shí)間及CHD類型進(jìn)行亞組分析，但各亞組內(nèi)不同研究間異質(zhì)性仍很高，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。亞組分析結(jié)果顯示：男性圍生兒CHD發(fā)病率（2.9‰）高于女性（2.2‰）（OR=1.509，95%CI：1.430～1.592，χ2=227.573，P＜0.001）；城市圍生兒CHD的發(fā)病率（2.5‰）高于農(nóng)村（1.1‰）（OR=3.057，95%CI：2.788 ～3.352，χ2=626.869，P＜0.001）；南方圍生兒CHD發(fā)病率（3.5‰）高于北方（2.1‰）（OR=3.759，95%CI：3.637～3.885，χ2=7 117.592，P＜0.001）；母親年齡≥35歲圍生兒CHD發(fā)病率（2.8‰）高于母親年齡＜35歲（2.0‰）（OR=1.336，95%CI：斯1.147～1.555，χ2=14.027，P＜0.001）；不同調(diào)查時(shí)間研究的亞組分析結(jié)果顯示，調(diào)查時(shí)間在2013—2018年的研究圍生兒CHD發(fā)病率最高（χ2=452.68，P＜0.001）；5種主要CHD類型的亞組分析結(jié)果顯示，室間隔缺損發(fā)病率最高（χ2=790.557，P＜0.001）。見(jiàn)表2。

圖2 我國(guó)圍生兒CHD發(fā)病率的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析與發(fā)表偏倚檢測(cè) 采用逐個(gè)剔除每篇納入研究的方法，觀察單個(gè)研究對(duì)合并效應(yīng)值的影響，得到的結(jié)果均與總合并估計(jì)值無(wú)明顯差異，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定性較好，見(jiàn)圖3?？偘l(fā)病率的漏斗圖、Bgger′s秩相關(guān)檢驗(yàn)（Z=0.68，P=0.499）與Egger回歸分析（t=2.16，P=0.040）均顯示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4。

3 討論

監(jiān)測(cè)出生缺陷的目的主要是通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察出生缺陷發(fā)生的消長(zhǎng)情況，發(fā)現(xiàn)影響出生缺陷的可疑因素，以便為病因?qū)W研究提供線索[36]。目前國(guó)際出生缺陷情報(bào)交換所成員國(guó)和地區(qū)出生缺陷監(jiān)測(cè)采用2種方案，一種是以人群為基礎(chǔ)的監(jiān)測(cè)方案，一種是以醫(yī)院為基礎(chǔ)的監(jiān)測(cè)方案。我國(guó)采用的是世界衛(wèi)生組織推薦給發(fā)展中國(guó)家使用的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的監(jiān)測(cè)方案[37]。而圍生期定義我國(guó)大多采用胎齡為孕28周至產(chǎn)后7 d[5]。圍生期的保健可以對(duì)CHD進(jìn)行早期診斷和干預(yù)，也是衡量一個(gè)國(guó)家和地區(qū)醫(yī)療水平的一個(gè)重要指標(biāo)[5]。

本研究通過(guò)對(duì)我國(guó)近20年間關(guān)于圍生兒CHD發(fā)病率的29項(xiàng)研究進(jìn)行分析，累計(jì)圍生兒CHD 36 756例，CHD總發(fā)病率為2.9‰，其中室間隔缺損最常見(jiàn)，其次是動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。本研究室間隔缺損為最常見(jiàn)的CHD亞型，原因可能是因?yàn)楸狙芯績(jī)H反映圍生期（孕滿28周至生后7 d）所能監(jiān)測(cè)的CHD發(fā)病情況，而一些CHD如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、小的室間隔缺損可能在1年之內(nèi)自愈[22]。根據(jù)不同調(diào)查時(shí)間的亞組分析結(jié)果顯示，2006年12月31日以前的發(fā)病率為2.7‰，2007—2012年發(fā)病率為2.6‰，2013—2018年發(fā)病率為3.7‰，發(fā)病率在2007—2012年下降，隨后呈上升趨勢(shì)，其主要原因可能與產(chǎn)前篩查率、產(chǎn)前診斷技術(shù)水平的提升、孕期產(chǎn)婦保健意識(shí)增強(qiáng)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)逐漸重視自然流產(chǎn)胚胎等因素有關(guān)，由此出生缺陷監(jiān)測(cè)報(bào)告的漏報(bào)、漏診率明顯下降，使監(jiān)測(cè)的出生缺陷發(fā)病率更接近實(shí)際水平；也不排除CHD發(fā)病率增加與能源消耗的增多、環(huán)境污染引起的對(duì)孕婦和胎兒不良影響因素增多有關(guān)[38]。

表2 我國(guó)圍生兒CHD發(fā)病率的亞組分析

圖3 我國(guó)圍生兒CHD發(fā)病率的敏感性分析

圖4 我國(guó)圍生兒CHD發(fā)病率的Begg’s圖

通過(guò)亞組分析結(jié)果顯示男性圍生兒發(fā)病率（2.9‰）高于女性（2.2‰），與多篇文獻(xiàn)[1,9,13,24]研究結(jié)果一致。其原因可能與男女性別遺傳學(xué)因素的差異有關(guān)，男性性染色體核型為雜合子，而女性性染色體核型為純合子，當(dāng)性染色體受損時(shí)，男性性染色體無(wú)法彌補(bǔ)，而女性的性染色體具有同位基因互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)[1]。本研究還發(fā)現(xiàn)，城市圍生兒CHD發(fā)病率高于農(nóng)村，分析可能是因?yàn)槌鞘谐錾毕莸谋O(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)產(chǎn)前診斷技術(shù)及新生兒早期診斷技術(shù)水平均高于農(nóng)村，且監(jiān)測(cè)網(wǎng)嚴(yán)密、定期核查是否存在漏診或誤診的情況。同時(shí)不排除由于城市環(huán)境綜合污染指數(shù)高和生活壓力大等問(wèn)題，進(jìn)而形成城市圍生兒CHD發(fā)病率高于農(nóng)村的局面。

本研究還發(fā)現(xiàn)，南方圍生兒CHD發(fā)病率高于北方，不同地區(qū)報(bào)告的CHD發(fā)病率差異較大，雖然一定程度反映了真實(shí)的地理差異，但不同地區(qū)CHD流行現(xiàn)狀的差異與地區(qū)經(jīng)濟(jì)[15]、醫(yī)療技術(shù)、傳統(tǒng)文化、孕期保健、地理位置和環(huán)境等因素有關(guān)。同時(shí)不同地區(qū)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)是總出生數(shù)還是活產(chǎn)數(shù)，CHD的發(fā)病率也會(huì)產(chǎn)生較大差異，如地區(qū)基于活產(chǎn)數(shù)的CHD發(fā)病率通常低于從孕28周開(kāi)始監(jiān)測(cè)到的CHD發(fā)病率。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，母親年齡≥35歲者圍生兒CHD發(fā)病率高于母親年齡＜35歲，這與既往研究證實(shí)高齡受孕是發(fā)生CHD的獨(dú)立高危因素[9,20]的結(jié)果一致。其原因可能是高齡孕婦的卵巢功能下降，其卵母細(xì)胞病毒感染概率增加，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒畸變率增高[11]；同時(shí)隨著二孩政策的全面放開(kāi)，高齡產(chǎn)婦所占比例升高。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析在許多學(xué)科大發(fā)展中都發(fā)揮著重要作用[39]，且這種方法也越來(lái)越多地被應(yīng)用到非醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域[40-42]。本研究嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)要求規(guī)范進(jìn)行，但也存在一定的局限性：①納入研究存在明顯的異質(zhì)性，即便嚴(yán)格根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，但結(jié)果均無(wú)法完全解釋異質(zhì)性的來(lái)源。由于單個(gè)率Meta分析的納入研究異質(zhì)性主要受納入研究樣本量的大小影響，因此可能無(wú)法將異質(zhì)性控制在一定范圍內(nèi)[43]。②有些納入文獻(xiàn)采用中國(guó)出生缺陷監(jiān)測(cè)方案、地方出生缺陷監(jiān)測(cè)方案中對(duì)CHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而有些文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，一定程度上影響對(duì)圍生兒CHD檢出率。③本研究納入的29篇文獻(xiàn)僅涉及12個(gè)省市，并且多篇研究未提供詳盡的資料，如對(duì)患有CHD的圍生兒性別、居住地、母親年齡等基線特征的報(bào)告不完整，導(dǎo)致分組因素所包含的研究數(shù)量不均衡，難以進(jìn)行更細(xì)致的亞組分析，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，可能存在抽樣誤差及發(fā)表偏倚。

綜上所述，本研究結(jié)果表明我國(guó)圍生兒CHD的患病率為2.9‰。為更好地關(guān)愛(ài)圍生兒健康，提高人口素質(zhì)，應(yīng)重視CHD流行病學(xué)及病因?qū)W研究，并探究中國(guó)地區(qū)圍生兒CHD相關(guān)暴露因素，采取更有目的性和針對(duì)性的干預(yù)措施，以期降低CHD的發(fā)生率。由于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，本研究結(jié)論還需要更高質(zhì)量的研究來(lái)加以驗(yàn)證。