李文婷，袁平，吳常偉，劉錦銘

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）是指來(lái)自右心或靜脈系統(tǒng)的血栓，引起一次或反復(fù)發(fā)生的肺血栓栓塞導(dǎo)致的血栓機(jī)化、肺動(dòng)脈管腔狹窄甚至閉塞、肺血管重塑等一系列病理改變所引起的肺動(dòng)脈壓力升高，最終導(dǎo)致右心功能衰竭的一組臨床綜合征。目前認(rèn)為血栓機(jī)化和肺血管重塑是CTEPH 的關(guān)鍵組成部分[1]。該病自然預(yù)后較差，盡早對(duì)CTEPH患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，具有重要的臨床意義。

右心漂浮導(dǎo)管檢查及肺動(dòng)脈造影為診斷CTEPH 的“金標(biāo)準(zhǔn)”。右心導(dǎo)管檢查可明確血流動(dòng)力學(xué)情況，是評(píng)估右心功能和預(yù)后的重要工具之一[2]。近年來(lái)，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(CPET) 也逐漸成為評(píng)價(jià)預(yù)后的檢查手段，是一種能夠全面客觀地把握患者的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)、功能受損程度和心肺功能儲(chǔ)備的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法[3]。本文目的在于研究有創(chuàng)右心導(dǎo)管檢查和無(wú)創(chuàng)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)于CTEPH 患者不良心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，并探討兩者聯(lián)合是否能提高預(yù)測(cè)效能。

1 資料與方法

研究對(duì)象：回顧性納入了2012年1月至2016年1月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院首次診斷為CTEPH 的患者71例,納入的CTEPH 患者均無(wú)手術(shù)指證。71例患者中有3例失訪，1例死于非心血管原因，此4例患者未納入研究。納入研究的67例患者的平均年齡為（59.13±12.44）歲，其中男性26例，女性41例。單用5-磷酸二酯酶抑制劑治療25例，單用內(nèi)皮素受體拮抗劑治療4例，單用前列環(huán)素類(lèi)似物治療6例，采用5-磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑或5-磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合前列環(huán)素類(lèi)似物（雙藥聯(lián)合治療）25例，無(wú)靶向藥物治療7例。隨訪時(shí)間為1.5～76.0 個(gè)月，隨訪中位時(shí)間為49.0 個(gè)月。期間有10例患者因急性心力衰竭事件再住院，8例患者因心血管事件死亡。此18例患者為事件組，其余49例為無(wú)事件組。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他心肺疾病的患者；肝、腎等重大器官功能異?；颊?；影響激素代謝的疾病或使用影響激素代謝藥物的患者；存在心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)禁忌證的患者。

一般資料：記錄患者的相關(guān)臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）、六分鐘步行距離（6MWD）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、世界衛(wèi)生組織肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)（WHO-FC）。

記錄右心導(dǎo)管測(cè)得的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括肺血管阻力（PVR）、平均右心房壓（mRAP）、平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）、平均肺毛細(xì)血管楔壓（mPAWP）和心臟射血指數(shù)（CI）。記錄心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)包括心率、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷、氧脈搏、攝氧量、二氧化碳（CO2）排出量、分鐘通氣量、潮氣末氧分壓、潮氣末CO2分壓等。采用V-slop 法確定無(wú)氧閾點(diǎn)。攝氧效率平臺(tái)采用連續(xù)90 s 的攝氧量/min 通氣量的最大平均值。CO2通氣當(dāng)量（VE/VCO2）斜率為從運(yùn)動(dòng)開(kāi)始到通氣補(bǔ)償點(diǎn)間的斜率。

研究終點(diǎn)和隨訪：本研究納入的CTEPH 患者均以藥物治療，記錄患者的靶向藥治療方案。患者出院后每3 個(gè)月隨訪一次，隨訪方法為門(mén)診隨訪或電話隨訪。本研究的臨床終點(diǎn)為急性心力衰竭住院和心血管死亡的復(fù)合事件。無(wú)事件患者的末次隨訪時(shí)間為2018年12月。如臨床事件的診治過(guò)程在外院發(fā)生，則以病歷資料為金標(biāo)準(zhǔn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)分析采用SPSS17.0 軟件處理。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用MannWhitney U 檢驗(yàn)；分類(lèi)變量采用構(gòu)成比表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（逐步回歸法）篩得獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。ROC 曲線確定AUC值和最佳截定值。如獲得多個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，則根據(jù)最佳截定值將其聯(lián)合分組后構(gòu)建新的多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型以評(píng)價(jià)聯(lián)合預(yù)測(cè)的效能。采用Kaplan-Meier 曲線進(jìn)行生存分析。P＜0.05 定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)的比較（表1、2）

事件組與無(wú)事件組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、六分鐘步行距離、NT-proBNP、WHO-FC、靶向藥治療方法方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在血流動(dòng)力學(xué)方面，事件組PVR、mRAP 高于無(wú)事件組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組間mPAP、mPAWP、CI 的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)方面，事件組的峰值運(yùn)動(dòng)負(fù)荷、峰值氧脈搏、峰值攝氧量、無(wú)氧閾時(shí)潮氣末CO2分壓、峰值潮氣末CO2分壓低于無(wú)事件組，事件組的VE/VCO2斜率、無(wú)氧閾時(shí)潮氣末氧分壓、峰值潮氣末氧分壓高于無(wú)事件組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的參數(shù)在兩組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析（表3）

單因素分析顯示：NT-proBNP、PVR、mRAP、峰值氧脈搏、峰值運(yùn)動(dòng)負(fù)荷、峰值攝氧量、無(wú)氧閾時(shí)潮氣末氧分壓、峰值潮氣末氧分壓、無(wú)氧閾時(shí)潮氣末CO2分壓、峰值潮氣末CO2分壓、VE/VCO2斜率可預(yù)測(cè)CTEPH 患者的急性心力衰竭事件和心血管死亡事件。

表1 兩組患者一般資料、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較（）

表1 兩組患者一般資料、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較（）

注：6MWD：六分鐘步行距離；WHO-FC：世界衛(wèi)生組織肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；mRAP：平均右心房壓；mPAP：平均肺動(dòng)脈壓；mPAWP：平均肺毛細(xì)血管楔壓；PVR：肺血管阻力；CI：心臟射血指數(shù)。*：中位數(shù)（四分位數(shù)）。1 mmHg=0.133 kPa

表2 兩組患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)的比較（）

表2 兩組患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)的比較（）

注：VE/VCO2 斜率： 二氧化碳通氣當(dāng)量斜率。1 mmHg=0.133 kPa

表3 單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果

構(gòu)建多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析（表4）：mRAP 和VE/VCO2斜率是CTEPH 患者急性心力衰竭和心血管死亡事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，向前逐步法和向后逐步法結(jié)果是一致的。

表4 多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果

2.3 ROC 曲線

將多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中得出的兩個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素mRAP 和VE/VCO2斜率進(jìn)行ROC 曲線繪制，mRAP 的AUC值 為0.73，P值 為0.004。VE/VCO2斜率的AUC值為0.74，P值為0.003。

根據(jù)約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）的最大值確定最佳截定值。mRAP 的最佳截定值為6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），敏感度為77.6%，特異度為72.2%。VE/VCO2斜率的最佳截定值為55.61，敏感度為55.6%，特異度為91.8%。

2.4 Kaplan-Meier 生存曲線（圖1）

按照mRAP 和VE/VCO2斜率的最佳截定值將患者分為mRAP＞6 mmHg（n=24）和mRAP ≤6 mmHg（n=43）；VE/VCO2斜率＞55.61（n=14）和VE/VCO2斜率≤55.61（n=53）并進(jìn)行Kaplan-Meier 生存曲線分析。Kaplan-Meier 生存曲線顯示，與mRAP ≤6 mmHg 患者比較，mRAP＞6 mmHg 的患者無(wú)事件生存率更低，log-rank值為14.18，P＜0.001。與VE/VCO2斜率≤55.61 患者比較，VE/VCO2斜率＞55.61的患者無(wú)事件生存率更低，log-rank值為20.85，P＜0.001。

2.5 mRAP 和VE/VCO2 斜率的聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值（表5）

聯(lián)合mRAP 和VE/VCO2斜率的最佳截定值，將患者分為：mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜率＞55.61（n=8）；mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜 率≤55.61（n=16）；mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜 率＞55.61（n=6）；mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜 率≤55.61（n=37）4 種類(lèi)型。以mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61 患者作為參照，將聯(lián)合因素和表3 中的因素構(gòu)建新的多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示：mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜率＞55.61 患者的HR=24.263，95%CI:5.000～117.743，P＜0.001,提示當(dāng)患者 的mRAP＞6 mmHg、VE/VCO2斜 率＞55.61 時(shí)，發(fā)生急性心力衰竭和心血管死亡事件的風(fēng)險(xiǎn)為mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61患者的24.263 倍。mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61 患者和mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率＞55.61 患者相對(duì)于mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61 患者的風(fēng)險(xiǎn)倍數(shù)分別為8.580 倍和13.728 倍。

采用Kaplan-Meier 曲線進(jìn)行生存分析（圖2），mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜 率＞55.61 患者的無(wú)事件生存率低于mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61，mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率＞55.61和mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61 的患者，log-rank值 為28.45，P＜0.001。mRAP 和VE/VCO2斜率聯(lián)合后的log-rank值高于單個(gè)指標(biāo)，提示兩者聯(lián)合后的預(yù)測(cè)效能更高。

圖1 Kaplan-Meier 生存曲線

表5 mRAP 和VE/VCO2 斜率的聯(lián)合預(yù)測(cè)的Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)分析

圖2 Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

CTEPH 是指一次或反復(fù)發(fā)生的肺血栓栓塞導(dǎo)致血栓機(jī)化、肺動(dòng)脈管腔狹窄閉塞、肺血管重塑，從而引起肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高，最終導(dǎo)致右心室衰竭的一組臨床綜合征。曾經(jīng)的數(shù)據(jù)顯示，未經(jīng)治療的CTEPH 自然預(yù)后極差[4]。近年來(lái)，隨著CTEPH診治水平的提高及靶向藥物的應(yīng)用，CTEPH 的生存率逐漸得到改善[5]。

早期識(shí)別高危的CTEPH 患者并給予合理的治療方案尤為重要。目前有多個(gè)指標(biāo)可以從不同的病理生理角度來(lái)評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓疾病的嚴(yán)重性，如肺血管阻力、右心房壓力、心排血量、NT-proBNP、六分鐘步行距離[6]。然而，每個(gè)指標(biāo)只能反應(yīng)部分的病理生理改變。尚無(wú)單一指標(biāo)可以全面反映肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度并預(yù)測(cè)預(yù)后。由此，指南推薦應(yīng)用多項(xiàng)指標(biāo)，從不同病理生理角度來(lái)綜合評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度，識(shí)別高?；颊卟⒃u(píng)價(jià)預(yù)后[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括肺血管阻力、平均右心房壓，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的多項(xiàng)指標(biāo)均可預(yù)測(cè)CTEPH 患者的心力衰竭和心血管死亡事件，其中，右心導(dǎo)管測(cè)得的平均右心房壓和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的VE/VCO2斜率為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

右心導(dǎo)管測(cè)得的血流動(dòng)力學(xué)是評(píng)估右心功能和預(yù)后的有效工具之一。近年來(lái)的研究顯示，心臟射血指數(shù)和右心房壓力是反映肺動(dòng)脈高壓患者右心功能的主要血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[8-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，右心導(dǎo)管測(cè)得的平均右心房壓與CTEPH 患者的不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，這和以往研究結(jié)果一致[11-12]。本文未發(fā)現(xiàn)心臟射血指數(shù)的組間差異，分析原因如下，CTEPH 是一種進(jìn)行性疾病，隨著肺血管阻力逐漸增加，導(dǎo)致右心室后負(fù)荷增加。早期階段，通過(guò)右心室收縮增強(qiáng)和心室重構(gòu)，保持心排血量在正常的范圍內(nèi)。到了疾病后期，出現(xiàn)右心室收縮功能下降及心室擴(kuò)張，心室排血量失代償下降。但是，心排血量不完全由心室收縮力決定，當(dāng)右心室收縮功能下降時(shí)，可以通過(guò)增強(qiáng)右心房的“儲(chǔ)血”功能和“收縮腔”功能來(lái)代償心室排血量[13]。因此心臟射血指數(shù)也許不能及時(shí)反應(yīng)出病情惡化，而右心房壓力的升高則能更及時(shí)地反映出右心功能的惡化。

近年來(lái)，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)因其可在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下整體、準(zhǔn)確、定量、客觀地評(píng)估受試者的心臟和肺循環(huán)功能狀態(tài)，故對(duì)于評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度及預(yù)后方面有很好的優(yōu)越性[14-15]。本研究顯示心血管參數(shù)如峰值氧脈搏、運(yùn)動(dòng)耐力參數(shù)如峰值運(yùn)動(dòng)負(fù)荷、代謝參數(shù)如峰值攝氧量、通氣參數(shù)如VE/VCO2斜率、換氣參數(shù)包括無(wú)氧閾時(shí)潮氣末CO2分壓、峰值潮氣末CO2分壓等指標(biāo)均和CTEPH 患者的不良預(yù)后相關(guān)。提示心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可從不同的功能狀態(tài)整體地評(píng)價(jià)病情的惡化趨勢(shì)。

本研究得出VE/VCO2斜率為CTEPH 患者急性心力衰竭住院和心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在以往的研究[16-18]結(jié)果中，VE/VCO2斜率也作為肺動(dòng)脈高壓不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因素。

VE/VCO2斜率主要反映通氣效率，VE/VCO2斜率越大，通氣效率越低。其大小和心排血量、死腔量、通氣血流比、中樞和外周化學(xué)感受器有關(guān)[19]。肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管阻力升高致右心排血量下降，從而引起通氣血流比失調(diào)、死腔量增加，進(jìn)而導(dǎo)致通氣效率下降。并且，CTEPH 兼具“肺血管重塑”和“慢性血栓形成”雙重病理生理機(jī)制，血栓局部的通氣灌注失調(diào)尤為明顯。VE/VCO2斜率從上述角度反映了CTEPH 的病理生理改變，因此可以很好地預(yù)測(cè)其預(yù)后。Berghaus 等[20]的研究提示，在CTEPH 隊(duì)列中，VE/VCO2斜率和NT-proBNP 的相關(guān)系數(shù)強(qiáng)于其他心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)。本文的研究對(duì)象均為CTEPH 患者，結(jié)果也顯示了VE/VCO2斜率為心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)中最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，VE/VCO2斜率對(duì)心血管相關(guān)事件的預(yù)測(cè)存在優(yōu)勢(shì)。Poggio 等[21]的Meta 分析中（12 篇文獻(xiàn)，2 628例患者），VE/VCO2斜率對(duì)心力衰竭患者的嚴(yán)重心血管事件的預(yù)測(cè)效能高于峰值攝氧量。Sarullo等[22]的研究中，VE/VCO2斜率預(yù)測(cè)心力衰竭患者1年內(nèi)心血管死亡事件的效能優(yōu)于峰值攝氧量。本研究的終點(diǎn)事件為心力衰竭和心血管死亡，故VE/VCO2斜率體現(xiàn)出了其預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)。

在本研究中，有創(chuàng)參數(shù)平均右心房壓和無(wú)創(chuàng)參數(shù)VE/VCO2斜率均顯現(xiàn)了良好的預(yù)測(cè)能力。并且，兩者聯(lián)合后構(gòu)成新的預(yù)測(cè)模型對(duì)CTEPH 患者的預(yù)后評(píng)估更有價(jià)值。新預(yù)測(cè)模型為CTEPH 患者預(yù)測(cè)心力衰竭和心血管死亡事件的發(fā)生提供了更充分的依據(jù)。該模型聯(lián)合了有創(chuàng)參數(shù)和無(wú)創(chuàng)參數(shù)，從更多的病理生理角度評(píng)價(jià)了肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度。臨床工作中，一旦發(fā)現(xiàn)兩項(xiàng)指標(biāo)均升高的患者，需加以重視警惕，提高意識(shí)。本研究的不足之處在于單中心、樣本量少。國(guó)內(nèi)對(duì)CTEPH 的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層的研究較少，故有待進(jìn)一步多中心、大樣本的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突