魏博南，陶娌娜，張 杰，張永凱

急性缺血性腦卒中又稱急性腦梗死，是最常見的腦梗死類型，致殘率、死亡率高，且發(fā)病率有持續(xù)上升趨勢，嚴重危害人類的身體健康[1]。急性腦梗死約占全部腦卒中的70%，我國急性腦梗死每年的致殘率和死亡率為33.4%～44.6%，且具有性別差異[2]。急性腦梗死應(yīng)以早期診斷、早期治療、早期康復(fù)和早期預(yù)防為處理原則[3]。有時單一藥物治療的效果差強人意。因此，經(jīng)常需要多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高臨床療效。奧扎格雷鈉和銀杏達莫作為治療急性腦梗死的藥物常聯(lián)合應(yīng)用。奧扎格雷鈉是一種高效的血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑，具有抗血小板凝集、擴張腦血管并改善腦組織急性缺血期循環(huán)障礙的作用；銀杏達莫是銀杏葉提取物和雙嘧達莫的復(fù)方制劑[4]，具有改善水腫、擴張動脈血管、降低血液黏稠度、抑制血小板和紅細胞高聚集性的作用。本研究采用Meta分析方法對奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達莫治療急性腦梗死的有效性及安全性進行系統(tǒng)評價，為臨床治療急性腦梗死提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 試驗設(shè)計為隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法或分配隱藏均可納入；研究對象皆被確診為急性腦梗死。干預(yù)措施：試驗組采用奧扎格雷鈉+銀杏達莫+常規(guī)治療，對照組采用奧扎格雷鈉+常規(guī)治療或銀杏達莫+常規(guī)治療，兩組在給藥劑量、用藥療程方面均不做限制。

1.1.2 排除標準 重復(fù)發(fā)表文獻；文獻數(shù)據(jù)資料不完整；研究期間發(fā)生嚴重的出血、昏迷、感染等及再發(fā)腦梗死；非隨機、無對照的臨床研究；綜述。

1.2 文獻檢索 檢索萬方知識服務(wù)平臺、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、MedLine、PubMed、Web of Science、EMbase和Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)。檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫之日至2018年5月發(fā)表的所有奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達莫治療急性腦梗死的隨機對照試驗。文種僅限中文、英文。中文檢索詞包括銀杏達莫、奧扎格雷鈉、急性腦梗死、腦梗塞、腦卒中、卒中、缺血性腦卒中、臨床試驗、臨床研究等。英文檢索詞包括Ginkgo Damo、Yinxingdamo、Ozagrel sodium、acute cerebral infarction、cerebral infarction、clinical trials、clinical research等。檢索詞與邏輯運算符按照不同數(shù)據(jù)庫要求靈活改變。

1.3 研究篩選與資料提取 由兩名研究者獨立篩選文獻并按照統(tǒng)一制定的表格分別按對照組的不同和不同給藥頻次提取數(shù)據(jù)，然后對數(shù)據(jù)進行交叉核對，出現(xiàn)意見無法統(tǒng)一時則與第三方討論來解決。

1.4 文獻質(zhì)量評價 由兩名研究者按Cochrane系統(tǒng)手冊對納入研究的方法學(xué)進行質(zhì)量評價。評價標準包括：①隨機序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對參與者和研究者施盲；④對結(jié)局評價者施盲；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告結(jié)果；⑦其他偏倚來源。根據(jù)文獻描述判斷偏倚風(fēng)險。在評價過程中，如出現(xiàn)分歧，通過討論來解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)表示，效應(yīng)量及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，計量資料采用均方差(MD)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計量。當P>0.1，I2<50%時，表明各研究間的異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型(fixed effects models)進行Meta分析；反之，當P≤0.1，I2≥50%時，表明各研究間存在較大異質(zhì)性，對其可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進行亞組分析和敏感性分析，若仍然存在較大異質(zhì)性則采用隨機效應(yīng)模型(random effects models)進行分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索出194篇文獻，通過篩選后共納入17項[5-21]隨機對照試驗，共1 865例病人。納入的17項研究全部采取平行對照試驗設(shè)計，試驗地區(qū)涉及全國12個省。其中有12項研究[5-12，15-16，18-19]明確提到腦梗死病人的診斷符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的《急性腦血管病分類及診斷要點》，3項研究[17，20-21]僅提及符合腦血管病診斷標準，未提及具體的標準，但經(jīng)頭顱CT和(或)磁共振成像(MRI)確診，另外2項研究[13-14]僅提及急性腦梗死病人，未描述其具體確診方法。所有納入研究中兩組病人年齡、性別、治療前神經(jīng)功能損傷評分、病情等基線特征均衡，具有可比性。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 納入研究均采用隨機方法進行分組，其中僅有1項研究[8]提到分配方法為雙盲法隨機分配；其他均未提到具體的隨機方法、盲法實施。根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估方法對其進行質(zhì)量評價，大部分評價結(jié)果均為不確定性風(fēng)險，總體文獻質(zhì)量為中等偏倚風(fēng)險，其結(jié)果應(yīng)用RevMan5.3版軟件作圖。詳見圖2。

圖2 納入文獻風(fēng)險偏倚評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 神經(jīng)功能缺損評分比較 共有13項研究[6-10，12-13，15-19，21]報道了神經(jīng)功能缺損評分，由于各研究間對照組所用藥品不同及給藥頻次不一致，會導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生，所以僅對相同對照組及相同給藥頻次的研究進行分析，以治療后的神經(jīng)功能缺損評分改善程度進行評價。7項研究[6-10，12-13]以銀杏達莫注射液為對照組，結(jié)果顯示各研究之間無異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：MD=-4.98，95%CI(-5.58，-4.39)，P<0.000 01，表明試驗組神經(jīng)功能缺損評分改善程度較對照組明顯。2項研究[15，21]以奧扎格雷鈉注射液每日1次給藥為對照組，結(jié)果顯示各研究之間無異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：MD=-13.10，95%CI(-15.26，-10.95)，P<0.000 01，表明試驗組神經(jīng)功能缺損評分改善程度較奧扎格雷鈉每日1次給藥的對照組明顯。4項研究[16-19]以奧扎格雷鈉注射液每日2次給藥為對照組，結(jié)果顯示各研究之間無異質(zhì)性(P=0.64，I2=0%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：MD=-4.54，95%CI(-5.60，-3.48)，P<0.000 01，表明試驗組神經(jīng)功能缺損評分改善程度較單用奧扎格雷鈉每日2次給藥的對照組明顯。3個亞組之間異質(zhì)性檢驗顯示各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=80%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：MD=-5.33，95%CI(-5.83，-4.82)，P<0.000 01，表明試驗組神經(jīng)功能缺損評分明顯優(yōu)于對照組。詳見圖3。

圖3 兩組神經(jīng)功能缺損評分比較的森林圖

2.4.2 臨床總有效率比較 17項研究均進行了臨床療效的評定，根據(jù)對照組所用藥物的不同，分為2個亞組。10項研究[5-14]以銀杏達莫注射液為對照組，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究之間無異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，療效合并效應(yīng)量結(jié)果為：OR=3.83，95%CI(2.68，5.46)，P<0.00 001。7項研究[15-21]以奧扎格雷鈉注射液為對照組，各研究之間無異質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：OR=4.16，95%CI(2.53，6.84)，P<0.000 01。2個亞組之間異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究之間無異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：OR=3.94，95%CI(2.95，5.26)，P<0.000 01，表明試驗組總有效率高于對照組。詳見圖4。

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 有10項研究[5-7，9-11，14，16，19-20]報道了不良反應(yīng)，其中8項研究報道無不良反應(yīng)的發(fā)生，2項研究[7，19]報道了用藥后產(chǎn)生不良反應(yīng)的例數(shù)及類型，其中1項研究[19]報道試驗組2例出現(xiàn)輕微的頭暈，試驗組和對照組各有1例出現(xiàn)惡心癥狀，給予相應(yīng)治療后病人很快好轉(zhuǎn)。兩組肝、腎功能檢查及血、尿、便常規(guī)檢查均未見異常。另一項研究[7]報道試驗組有2例出現(xiàn)皮下輕度出血，停藥后很快消失。試驗組和對照組各死亡1例，均是由于病人年齡較大、腦干梗死出現(xiàn)肺部感染而導(dǎo)致死亡。

2.4.4 血小板聚集率比較 17篇文獻中有3篇[8，10，18]提及奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達莫注射液對血小板聚集率的影響。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入研究間異質(zhì)性較小(P=0.35，I2=6%)，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量結(jié)果為：MD=-11.11，95%CI(-13.73，-8.49)，P<0.000 01，表明試驗組血小板聚集率改善優(yōu)于較對照組。詳見圖5。

圖5 兩組血小板聚集率比較的森林圖

2.5 納入文獻的敏感性分析

2.5.1 剔除低質(zhì)量文獻后的Meta分析 由于納入的所有研究都是中等質(zhì)量文獻，對所有納入文獻進行逐個剔除的方式進行敏感性分析，分別得出新的合并效應(yīng)量值均未發(fā)生明顯變化，表明所納入研究的單篇文獻對合并效應(yīng)量的影響較小，研究所得結(jié)果穩(wěn)定。

2.5.2 剔除總樣本量小于80的文獻后的Meta分析 4項研究[5，8，11，15]的總樣本量小于80，樣本量過小，可能引起顯著的偏倚。因此剔除4篇文獻后再進行分析并觀察結(jié)果，剔除文獻前后數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且前后結(jié)論一致。詳見表2。

表2 剔除總樣本量小于80的文獻后的Meta分析結(jié)果

2.6 納入文獻偏倚分析 對報道主要評價指標神經(jīng)功能缺損評分和臨床總有效率的文獻分別繪制倒漏斗圖，漏斗圖分析顯示大部分分布較勻稱，但還有少部分分布欠對稱，可能與納入的研究數(shù)量有限和沒有納入未發(fā)表的文獻有關(guān)，因此，尚不能完全排除存在發(fā)表偏倚的可能性。而其中奧扎格雷鈉每日1次給藥的文獻僅有2篇，數(shù)量過少存在明顯偏倚。詳見圖6、圖7。

圖6 神經(jīng)功能缺損評分發(fā)表偏倚的倒漏斗圖

圖7 臨床總有效率發(fā)表偏倚的倒漏斗圖

3 討 論

奧扎格雷鈉是一種血小板聚集抑制劑，為TXA2合成酶特異性抑制劑，其主要是通過阻礙前列環(huán)素H2(PGH2)生成TXA2而發(fā)揮藥理作用，促使PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細胞，用以合成前列環(huán)素I2(PGI2)，從而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用，并可以使已經(jīng)聚集的血小板解聚，促進血栓的分解，進而發(fā)揮阻止血栓形成和溶解血栓的作用，有利于改善急性腦梗死病人腦血流灌注、循環(huán)障礙及代謝異常，達到治療腦梗死、防止梗死面積擴大的目的[22]。

銀杏達莫注射液的有效藥理成分包括雙嘧達莫和銀杏提取物。國內(nèi)外研究顯示其血漿半衰期較高，可促進病人神經(jīng)功能恢復(fù)，縮小梗死面積，促進腦組織功能恢復(fù)，抑制血小板聚集[23-24]。

急性腦梗死是臨床上一種常見病，其發(fā)病機制極為復(fù)雜，高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖等均可能誘發(fā)腦梗死。奧扎格雷鈉和銀杏達莫以不同的作用機制對急性腦梗死病人均有較好的治療作用，中西藥結(jié)合可使兩者優(yōu)勢互補。本研究結(jié)果顯示試驗組治療總有效率高于對照組。奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達莫治療急性腦梗死可有效降低病人的神經(jīng)功能損傷評分，改善神經(jīng)功能缺損情況，阻止病情發(fā)展，明顯降低血小板聚集率，不良反應(yīng)發(fā)生率低且較輕微。由此可見，奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達莫注射液治療急性腦梗死的有效性和安全性均較好。

本次系統(tǒng)評價的局限性：多數(shù)文獻的樣本量較小，導(dǎo)致研究結(jié)果可能偏倚。多數(shù)文獻未報道隨機方法、是否盲法及方法隱藏情況，這些均可導(dǎo)致試驗的選擇性偏倚。以上均導(dǎo)致文獻質(zhì)量一般，提示國內(nèi)臨床研究報道方法學(xué)方面質(zhì)量有待提高。另外，由于本研究檢索文種限定為中文、英文，且文獻質(zhì)量良莠不齊，未檢索到英文文獻，所有研究均為國內(nèi)研究。可能存在一定的發(fā)表偏倚，還需要今后開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照雙盲試驗，對奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達莫注射液治療急性腦梗死的臨床療效和安全性做進一步的研究。