朱月仙 張 嫻 許 軼

（中國科學(xué)院成都文獻(xiàn)情報(bào)中心，成都610041）

冠狀病毒最早發(fā)現(xiàn)于鳥類和哺乳動物［1］，是一類高度多樣、有包膜包裹的單股正鏈RNA病毒，能感染人及多種宿主動物，引起嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。在過去近20年中，世界上曾有3次較大規(guī)模的人類冠狀病毒流行［3］，包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus，SARSCoV）［4］、中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，MERS-CoV）［5］及嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2，SARS-CoV-2）［6］，這些高致病性冠狀病毒先后在人群中暴發(fā)流行，成為影響地區(qū)、國家乃至全球的重大公共衛(wèi)生事件，尤其2019年底由SARS-CoV-2引發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情引發(fā)全球廣泛關(guān)注，研發(fā)特異性疫苗成為防控病毒流行的當(dāng)務(wù)之急［7］。

疫苗的作用不僅是增強(qiáng)個體抗病毒能力，也是切斷病毒傳播的有效方法。研究表明，如果人群中有70%以上的人接種了相應(yīng)疫苗，就有可能有效阻斷病毒在人群中的廣泛傳播［8］。因此，解決新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的暴發(fā)和流行的最根本方法是研制出相應(yīng)的疫苗。目前，中國、美國、歐洲等多家機(jī)構(gòu)已同步開展新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫苗的研發(fā)，以期早日控制疫情進(jìn)一步蔓延。

所有的疫苗都是通過讓身體接觸某種不會致病的抗原，激發(fā)免疫反應(yīng)，從而能在人體被感染后阻斷或殺死病毒。目前，冠狀病毒疫苗基于不同的病毒或病毒組分主要包含8種類型：病毒（滅活病毒型、減毒病毒型）；病毒載體（復(fù)制型、非復(fù)制型）；核酸（DNA型、RNA型）；蛋白質(zhì)型（蛋白亞基型、病毒樣顆粒型）［9］。

本文利用科睿唯安公司Cortellis藥物研發(fā)平臺、德溫特創(chuàng)新平臺（Derwent Innovation）檢索分析了冠狀病毒疫苗藥物的當(dāng)前研發(fā)階段、活躍公司、藥物類型等，并介紹新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫苗在研藥物的基本情況。另外，本文還解析了冠狀病毒疫苗專利的發(fā)展態(tài)勢和研發(fā)熱點(diǎn)，希望為新型冠狀病毒的疫苗研發(fā)提供信息參考。

1 冠狀病毒疫苗藥物分析

1．1 藥物研發(fā)階段

截至檢索日（2020年3月18日），據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果顯示（檢索式：Any Action（Vaccine or Adjuvant）AND Current Development Status（Indication（Coronavirus Disease 19 Infection or Coronavirus Infection or SARS Coronavirus Infection））），冠狀病毒疫苗活躍藥物共50種。如圖1，從藥物所處的最新狀態(tài)來看，39種（近80%）處于藥物發(fā)現(xiàn)或臨床前的早期階段，8種藥物處于臨床1期或2期，僅1種藥物已上市。另有2種藥物由美國科羅拉多大學(xué)進(jìn)行了對外許可，目前許可對象以及所處的研發(fā)階段均未公開。唯一上市藥物是由AIM免疫科技公司（前身為Hemispherx Biopharma公司）推出的Rintatolimod（商品名稱為 Ampligen?）。Rintatolimod是一種雙鏈RNA，是用于靜脈注射治療嚴(yán)重慢性疲勞綜合征（Chronic Fatigue Syndrome，CFS）的免疫調(diào)節(jié)劑。2015年5月11日，Hemispherx宣布 EMA授予Rintatolimod治療埃博拉病毒病的孤兒藥資格。2020年2月27日，AIM ImmunoTech表示正與涉及中國跨境交易協(xié)調(diào)和咨詢服務(wù)機(jī)構(gòu)ChinaGo-Abroad合作，幫助AIM的候選藥物Ampligen通過政府談判進(jìn)入中國，用于對新型冠狀病毒肺炎COVID-19的預(yù)防性／早期治療［10］。目前，Rintatolimod的活躍適應(yīng)癥包括慢性疲勞綜合性、新型冠狀病毒肺炎COVID-19感染、晚期實(shí)體瘤、乳腺腫瘤、大腸腫瘤、非小細(xì)胞肺癌等。

圖1 冠狀病毒疫苗藥物研發(fā)階段分布Fig．1 Development Stage of Coronavirus Vaccine Drugs

1．2 活躍研發(fā)公司

冠狀病毒疫苗藥物研發(fā)活動較為分散，50種藥物共涉及了60多家活躍機(jī)構(gòu)，其中Inovio制藥公司、Generex生物技術(shù)公司等4家機(jī)構(gòu)都分別涉及了兩種藥物的開發(fā)：

1）Inovio制藥公司涉及的藥物為 INO-4700和INO-4800，其中INO-4700為Inovio制藥公司及其子公司GeneOne開發(fā)的用于預(yù)防和治療中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS）的DNA疫苗，預(yù)計(jì)將在2020年在中東和非洲開展2期臨床研究。INO-4800是Inovio制藥公司、GeneOne以及北京艾棣維欣公司合作開發(fā)的針對新型冠狀病毒（COVID-19）的DNA疫苗，目前處于臨床前階段，并計(jì)劃4月在美國開始人體臨床試驗(yàn)。

2）Generex生物技術(shù)公司的兩項(xiàng)活躍藥物均涉及針對新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的疫苗，目前均處在藥物發(fā)現(xiàn)或臨床前的早期階段。

3）Gamalei流行病與微生物研究所的兩項(xiàng)活躍藥物為針對中東呼吸綜合征（Middle East Respiratory Syndrome，MERS）的凍干腺病毒載體疫苗，目前已處于2期臨床階段。

4）牛津大學(xué)詹納研究所兩項(xiàng)藥物分別針對中東呼吸綜合征（MERS）以及新型冠狀病毒肺炎（COVID-19），其中針對 COVID-19的疫苗 ChA-dOx1 nCoV-19目前處于臨床前階段，已與意大利制造商AdventSrl簽訂合同，將生產(chǎn)第一批用于臨床試驗(yàn)的疫苗。

圖2 冠狀病毒疫苗藥物活躍適應(yīng)癥Fig．2 Active Indications for Coronavirus Vaccine Drugs

表1 冠狀病毒疫苗藥物研發(fā)重要活躍公司Tab．1 Important Active Companies for Coronavirus Vaccine Drugs

1．3 活躍適應(yīng)癥

從藥物的活躍適應(yīng)癥看（圖2），31種（63%）藥物均涉及了新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的感染，其中有28種藥物處于藥物發(fā)現(xiàn)（20種）以及臨床前（8種）的早期研發(fā)階段。針對COVID-19疫苗的研發(fā)，ModeRNA Therapeutics公司以及中國的軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所、康希諾生物公司兩方進(jìn)展最快，均已進(jìn)入1期臨床階段。其中ModeRNA Therapeutics公司的mRNA-1273于2020年3月在美國開始了1期臨床，這是一種由脂質(zhì)納米顆粒包裹的mRNA疫苗，可針對病毒的刺突蛋白發(fā)揮作用。軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所、康希諾生物公司合作開發(fā)的疫苗Ad5-nCoV為重組病毒載體疫苗，已于2020年3月在中國開始1期臨床。該疫苗采用基因工程方法構(gòu)建，以復(fù)制缺陷型人5型腺病毒為載體，可表達(dá)新型冠狀病毒 S抗原［11］。另有4種藥物針對SARS冠狀病毒感染，也均處在藥物發(fā)現(xiàn)及臨床前的早期階段。

1．4 技術(shù)熱點(diǎn)

如圖3，所有的冠狀病毒疫苗藥物都利用了生物治療技術(shù)，主要涉及的熱點(diǎn)技術(shù)包括病毒重組技術(shù)、寡核苷酸肌內(nèi)制劑、納米粒子配方、蛋白重組等。

圖3 冠狀病毒疫苗藥物技術(shù)熱點(diǎn)分布Fig．3 Technology Hotspot of Coronavirus Vaccine Drugs

1．5 藥物類型

藥物共50種，40種為預(yù)防性，4種為治療性，還有未指定的情況。80%左右的疫苗為預(yù)防性疫苗，僅4種涉及治療性疫苗。如圖4，從疫苗技術(shù)路線看，除傳統(tǒng)的滅活疫苗、減毒活疫苗外，使用新技術(shù)路線重組病毒載體疫苗（15種）、蛋白亞基疫苗（8種）、DNA疫苗（6種）、RNA疫苗（6種）正多管齊下，另外，還涉及免疫刺激劑、疫苗佐劑等。其中以重組病毒載體疫苗的數(shù)量最多，涉及的活躍研發(fā)機(jī)構(gòu)包括中國軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所、康希諾生物公司、Gamalei流行病與微生物研究所、詹納研究所、強(qiáng)生公司、Altimmune公司等；蛋白亞基疫苗涉及的活躍研發(fā)機(jī)構(gòu)包括重慶智飛生物制品有限公司、中國科學(xué)院微生物研究所、山東省科學(xué)院生物研究所、賽諾菲-巴斯德公司、三葉草生物制藥公司、Generex生物技術(shù)公司、昆士蘭大學(xué)等；DNA、RNA等核酸疫苗涉及的活躍研發(fā)機(jī)構(gòu)包括冠昊生物公司、北京艾棣維欣生物技術(shù)有限公司、上海復(fù)星醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司、ModeRNA Therapeutics公司、輝瑞公司、Inovio制藥公司等等。

圖4 冠狀病毒疫苗技術(shù)路線Fig．4 Technology Route of Coronavirus Vaccine Drugs

1．6 新型冠狀病毒疫苗藥物

2019年底，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情引發(fā)全球廣泛關(guān)注。表2列出了新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫苗活躍藥物。其中28種藥物尚處在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前階段。數(shù)量最多的為蛋白亞基疫苗，其次為DNA、RNA和重組病毒載體疫苗。

2 冠狀病毒疫苗專利分析

2．1 時間趨勢

如圖5所示，截至檢索日（2020年3月18日），冠狀病毒疫苗藥物專利共有210項(xiàng)DWPI專利家族，涉及1394件專利。從申請趨勢看，疫苗藥物專利的申請量與疫情發(fā)展關(guān)系密切，2002年底全球性傳染病疫潮嚴(yán)重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）暴發(fā)導(dǎo)致各國競相開展疫苗的研發(fā)，因此冠狀病毒疫苗藥物專利數(shù)量從2002年的4項(xiàng)急速增長至2003年的57項(xiàng)。隨著2003年中期疫情被逐漸消滅，之

后相關(guān)專利年度申請數(shù)量隨之下降，2005年后年度申請量幾乎都保持在10項(xiàng)以下。因此，可以預(yù)見，隨著此次新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情的持續(xù)暴發(fā)，2020年冠狀病毒疫苗藥物專利申請量也極有可能會出現(xiàn)暴發(fā)式增長。

表2 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫苗藥物列表Tab．2 List of Coronavirus Disease 2019（COVID-19）Vaccine Drugs

圖5 冠狀病毒疫苗專利申請時間趨勢Fig．5 Time Trend of Coronavirus Vaccine Patent Applications

2．2 國家／地區(qū)分布

從專利申請國家／地區(qū)（圖6）分布來看，近42%專利在美國（203件）、歐洲（164件）、澳大利亞（112件）和中國（103件）進(jìn)行布局，其它重要布局市場還有日本、加拿大、韓國、新加坡和印度等。值得注意的是，冠狀病毒疫苗專利申請人大都非常重視利用PCT途徑開展全球范圍的專利布局。

圖6 冠狀病毒疫苗專利國家／地區(qū)分布Fig．6 Countries or Regions of Coronavirus Vaccine Patents

2．3 專利所有權(quán)人分析

從冠狀病毒疫苗專利數(shù)量排名前十的所有權(quán)人情況看，有7家機(jī)構(gòu)來自美國、2家機(jī)構(gòu)來自歐洲，僅1家機(jī)構(gòu)（香港大學(xué)）來自中國。結(jié)合專利申請時間趨勢，這些專利的產(chǎn)生很大部分是由于SARS疫情的暴發(fā)。隨著新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的暴發(fā)，中國多家機(jī)構(gòu)已開展疫苗的研制，如智飛生物公司與中國科學(xué)院微生物研究所、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺、軍事醫(yī)學(xué)研究所與康希諾生物公司、武漢博沃生物公司、北京艾棣維欣公司、冠昊生物公司等等，預(yù)計(jì)未來中國會有更多的相關(guān)專利產(chǎn)出。同時，這些領(lǐng)先的冠狀病毒疫苗專利權(quán)人也在已有的基礎(chǔ)上開展新一輪的專利布局，如AIM免疫科技公司宣布已圍繞已有藥物rintatolimod提交了三份臨時專利申請，用于對抗新型冠狀病毒（表3，按當(dāng)前所有權(quán)人統(tǒng)計(jì)，僅統(tǒng)計(jì)了第一所有權(quán)機(jī)構(gòu)）。

表3 冠狀病毒疫苗專利重要所有權(quán)人Tab．3 Important Owners of Coronavirus Vaccine Patents

2．4 專利類型

如圖7，43%的專利涉及產(chǎn)品，主要為大分子藥物，其中產(chǎn)品專利數(shù)量最多的為美國國立衛(wèi)生研究院、Chiron公司、西班牙高等科研理事會、楊森疫苗＆預(yù)防有限責(zé)任公司、紐約血液中心和香港大學(xué)。其次為生物技術(shù)療法（23%）、配方（21%）、診斷分析（10%）以及新用途（9%）。

圖7 冠狀病毒疫苗專利主要類型Fig．7 Main Types of Coronavirus Vaccine Patents

2．5 技術(shù)領(lǐng)域分布

如圖8，冠狀病毒疫苗專利熱門技術(shù)主要涉及肽類、多核苷酸序列、抗原、藥物篩選、抗體、酶聯(lián)免疫吸附、免疫檢測等領(lǐng)域。

圖8 冠狀病毒疫苗專利技術(shù)領(lǐng)域分布Fig．8 Technology Fields of Coronavirus Vaccine Patents

3 結(jié)論

1）冠狀病毒疫苗活躍藥物大多處于研發(fā)早期階段。截至檢索日，共涉及冠狀病毒疫苗活躍藥物50種，其中近80%均處在藥物發(fā)現(xiàn)或臨床前的早期階段。研發(fā)活躍機(jī)構(gòu)有60多家，Inovio制藥公司、Generex生物技術(shù)公司、Gamalei流行病與微生物研究所、牛津大學(xué)詹納研究所等4家機(jī)構(gòu)分別涉及兩種藥物的開發(fā)。

2）新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫苗已成為最熱門的研發(fā)類型。有31種（63%）藥物涉及了新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）感染，其中有兩種疫苗（RNA疫苗mRNA-1273、重組病毒載體疫苗Ad5-nCoV）研發(fā)進(jìn)展最快，已進(jìn)入1期臨床階段。

3）使用新技術(shù)路線的重組病毒載體疫苗、蛋白亞基疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗多管齊下。此外，還涉及免疫刺激劑、疫苗佐劑等。主要涉及的熱點(diǎn)技術(shù)包括病毒重組技術(shù)、寡核苷酸肌內(nèi)制劑、納米粒子配方、蛋白重組等。

4）疫苗藥物專利的申請量與疫情發(fā)展關(guān)系密切。鑒于2002年底由于全球性傳染病疫潮嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）暴發(fā)導(dǎo)致2003年冠狀病毒疫苗藥物專利申請急速增長，預(yù)計(jì)隨著此次新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的持續(xù)暴發(fā)，2020年冠狀病毒疫苗藥物專利申請量也極有可能出現(xiàn)暴發(fā)式增長。

5）冠狀病毒疫苗專利主要市場保護(hù)地和申請人來源地存在高度一致。專利主要分布在美國、歐洲、澳大利亞和中國，同時，較多申請人利用PCT途徑開展專利布局；專利數(shù)量排名前十的所有權(quán)人主要來自美國（7家），其余來自歐洲（2家）和中國（1家）。

6）冠狀病毒疫苗專利主要保護(hù)類型為大分子藥物產(chǎn)品，其它還涉及生物技術(shù)療法、配方、診斷分析以及新用途。相關(guān)專利熱門技術(shù)涉及肽類、多核苷酸序列、抗原、藥物篩選、抗體、酶聯(lián)免疫吸附、免疫檢測等。