葉端玲 許文勇 陳 琳 何方方

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門第三醫(yī)院，福建 廈門 361100

急性腦梗死約占全部腦卒中的80%，已成為居民因病死亡的首位病因[1]。目前對于發(fā)病時間3 h或4.5 h內(nèi)急性腦梗死患者使用重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療的安全性及有效性已得到證實[1]，但對于>4.5 h的急性腦梗死患者不推薦使用rt-PA靜脈溶栓治療[2]，臨床上僅有6.4%的患者能夠接受靜脈溶栓治療[3]，且靜脈溶栓對于顱內(nèi)大血管閉塞引起的急性腦梗死，血管再通率低，臨床效果欠佳。對于發(fā)病6～24 h的急性ICA顱內(nèi)段或MCA-M1段閉塞，符合DAWN研究或DEFUSE3研究入組條件，已證實血管內(nèi)治療組患者預(yù)后明顯優(yōu)于藥物治療組[4-5]。對于超時間窗或因禁忌證不能進行靜脈溶栓或機械取栓患者，臨床上只能積極強化抗血小板治療。20%～40%急性腦梗死在發(fā)病后6 h～7 d神經(jīng)功能缺失癥狀出現(xiàn)漸進性或階梯式進展[6-7]。與非進展性腦梗死相比，進展性腦梗死患者病死率和重度殘疾發(fā)生率增加4倍，這也是腦卒中患者急性期重度殘疾及死亡的重要原因。尋找一種積極有效的方法阻止急性腦梗死進展及防止血管短時間再次閉塞迫在眉睫。腦梗死急性期發(fā)病機制主要與腦血管動脈粥樣硬化斑塊擴大及破解、血管內(nèi)皮細胞損傷、血小板活化及聚集、凝血機制激活等有關(guān)[8-9]。阿司匹林及氯吡格雷作為經(jīng)典抗血小板藥物，前者主要通過抑制環(huán)氧合酶和血栓素A2的合成發(fā)揮抗血小板聚集作用，后者主要通過抑制血小板ADP受體而減少ADP介導(dǎo)的血小板激活和聚集。

替羅非班作為一種高效GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，通過可逆與黏附蛋白競爭性占據(jù)受體的結(jié)合位點，從而特異且快速地抑制血小板聚集[10]。目前替羅非班在急性冠狀動脈綜合征血管內(nèi)治療及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中的有效性及安全性已有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[11]，在治療急性腦梗死患者中也被臨床廣泛應(yīng)用[12-13]，但有效性需進一步證實。本次研究選取福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門第三醫(yī)院治療的168例急性腦梗死患者，觀察替羅非班與雙聯(lián)抗血小板治療的效果并進行對比分析，采用NIHSS評分評價替羅非班對腦梗死患者急性期神經(jīng)功能的改善作用。

1 對象與方法

1．1一般資料采用回顧性分析方法，選取2017-01—2019-02入住福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急性腦梗死患者168例，隨機分為對照組及實驗組，觀察組(替羅非班組)86例，男47例，女39例，年齡41～79(61±4.9)歲。對照組(雙聯(lián)抗血小板組)82例，男38例，女44例，年齡43～81(62.2±5.1)歲。本研究已通過院倫理委員會審核，符合世界醫(yī)學(xué)會(WMA)制定2013版《赫爾辛基宣言》要求。

納入標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中關(guān)于急性缺血性腦梗死的診斷標準；(2)頭部CT或MRI證實為急性腦梗死；(3)首次發(fā)病，且發(fā)病時間至入院治療時間≤24 h；(4) 患者或家屬知情同意并配合本次研究及相關(guān)體格檢查。

剔除標準：(1)腦出血患者；(2)伴心臟瓣膜病變者；(3)既往有使用抗凝藥物史；(4)急診行靜脈溶栓患者；(5)急診行機械取栓患者；(6)伴嚴重心、腦、肺、腎、肝功能不全者。

1．2治療方法對照組采用抗血小板(阿司匹林100 mg/次，每日服用1次；硫酸氫氯吡格雷75 mg/次，每日服用1次)、降脂、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。觀察組采用替羅非班治療，首次使用時將劑量控制在0.4 μg/(kg·min)，半小時內(nèi)完成給藥，隨后按照0.1 μg/(kg·min)給藥，持續(xù)用藥24 h，同時給予患者調(diào)脂、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。記錄患者入院未使用任何藥物治療前、治療后24 h及48 h NIHSS評分，并記錄2組住院時間。

1．3療效評價比較2組治療前、治療后24 h及48 h NIHSS評分；比較2組住院時間。

2 結(jié)果

對照組與觀察組用藥前NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組用藥后24 h及48 h NIHSS評分與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組NIHSS評分均低于對照組。觀察組平均住院時間小于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后NIHSS評分及住院時間對比Table 1 Comparison of NIHSS score and hospital staysbetween the observation group and control

3 討論

急性腦梗死由于起病急、進展快，殘障率、病死率高，因此急性期治療的效果將最終影響腦梗死患者的預(yù)后。目前循證醫(yī)學(xué)已證實，對急性腦梗死較為有效的治療技術(shù)有靜脈溶栓、機械介入取栓、抗栓及抗凝治療等，其中最有效的方法是靜脈溶栓或機械介入取栓，其目的均是盡快開通梗死區(qū)相關(guān)血管，恢復(fù)灌注、挽救缺血半暗帶，縮小梗死面積，但急性期仍有部分病人由于血栓形成、血管再閉塞或腦水腫等導(dǎo)致神經(jīng)功能逐漸惡化，影響預(yù)后。據(jù)統(tǒng)計進展性腦梗死的發(fā)生率占全部腦梗死的20%～30%，因此如何防止進展性腦梗死及再通血管再閉是腦梗死急性期治療的重點、難點，目前通過強化抗栓治療是值得探索的方法之一。急性腦梗死為大腦動脈粥樣硬化導(dǎo)致顱內(nèi)血管逐步狹窄、閉塞或血栓形成，從而造成相應(yīng)一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害。血小板激活、黏附和聚集是動脈粥樣斑塊血栓形成的起始步驟，其最終均通過血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體這一最后途徑，當(dāng)血小板活化后所有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體分布在血小板細胞膜上，因此阻滯該受體的藥物更具有抗血小板活化作用。替羅非班作為一種非肽類的高效GPⅡb/Ⅲa受體競爭性拮抗劑，能有效阻止黏附蛋白與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而阻斷血小板的聚集。目前替羅非班已廣泛應(yīng)用于急性心肌梗死患者，且臨床效果已被廣泛證實。單中心研究表明替羅非班在急性腦梗死整體治療手段保障基礎(chǔ)上加以運用，可使急性腦梗死患者神經(jīng)功能得以恢復(fù)與改善[14]，因各研究中心使用替羅非班劑量不一致，樣本量偏小，缺乏大樣本的隨機對照研究進一步證實[15]。本研究使用NIHSS量表評估神經(jīng)功能缺損嚴重程度的有效性已在被多項臨床研究證實[16]，是當(dāng)前美國國立衛(wèi)生研究院推薦最常用評價腦卒中的量表之一。

急性腦梗死患者即使使用雙抗治療，臨床上仍有6.3%的患者出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)[17]。符合靜脈溶栓患者，溶栓后仍有11.8%的患者出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化(NIHSS評分≥4分)，其中82%的患者發(fā)生持續(xù)再閉塞[18]。靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班治療可能會減少再閉塞的發(fā)生，且與神經(jīng)功能結(jié)局改善顯著相關(guān)[19-20]。近些年來，越來越多的單中心研究表明替羅非班在急性缺血性腦卒中靜脈溶栓及血管內(nèi)治療、顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄圍手術(shù)期、顱內(nèi)動脈瘤等治療中可作為輔助治療選擇[21-22]。在實際臨床使用過程中，對于給藥方式、劑量、療程及與其他藥物合用方案仍缺乏統(tǒng)一標準。文獻[23-24]指出替羅非班能有效預(yù)防腦血管再狹窄及再閉塞，血管再通作用良好，使急性腦梗死患者臨床結(jié)局受益。LIN等[25]指出，在急性腦梗死患者治療中單獨使用替羅非班能有效預(yù)防患者神經(jīng)功能惡化，延緩腦梗死進展。本研究表明在腦梗死急性期患者中使用替羅非班優(yōu)于單純雙聯(lián)抗血小板治療，對改善患者的神經(jīng)功能缺損有更好的幫助，與既往研究相符，其機制考慮與替羅非班抑制血小板聚集、阻止血栓繼續(xù)形成，從而避免了血管再閉或再栓塞而引起的神經(jīng)功能惡化有關(guān)[26-28]。替羅非班組平均住院時間小于雙聯(lián)抗血小板組，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明替羅非班治療急性腦梗死患者能一定程度上縮短住院時間。

替羅非班在使用過程中需注意不良反應(yīng)，如出血及血小板減少，還可能有其他非出血性不良反應(yīng)，如惡心、發(fā)熱、頭痛、過敏等。臨床中在使用過程中需嚴密監(jiān)測血小板計數(shù)，出血常是血小板減少唯一的表現(xiàn)，輕度出血，如鼻出血、皮下瘀斑、穿刺點血腫，嚴重出血，如顱內(nèi)出血、腹膜后出血及心包積血等[29-30]。中國多中心登記研究表明急性腦梗死患者使用替羅非班期間大出血率為0.4%，小出血率為1.2%，隨訪30 d后所有出血率僅0.4%[26]。對于微出血應(yīng)密切觀察，積極對癥處理和治療原發(fā)病。如重度出血，應(yīng)立即停用替羅非班，并對癥處理，如輸注血小板[31]。本次研究用藥過程中未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，可能與樣本量過少有關(guān)。

越來越多的臨床研究證實了替羅非班在急性缺血性腦卒中、顱內(nèi)動脈瘤患者血管內(nèi)治療中的有效性[27-28]，但在藥物最佳劑量、用法方面需要進一步探討。對腦梗死患者在急性期使用替羅非班治療可以有效防止血栓再形成及血管再閉塞，對改善急性期腦梗死的預(yù)后具有良好的社會及經(jīng)濟效益[32-35]。本研究還存在一定不足，如未進行多中心對照研究，無亞組對比分析，樣本量小，缺乏90 d mRS隨訪資料等，這些是今后需要努力的方向。