王蒙 黃婷 劉宇愷 陸敏 張穎冬 周俊山

腦卒中是我國老年居民死亡或致殘的首要病因，其中腦梗死約占80%，急性期治療對老年病人的預(yù)后極為重要。NINDS試驗(yàn)[1]及ECASS Ⅲ研究[2]表明,靜脈溶栓治療急性腦梗死是安全有效的。影響溶栓效果最重要的因素是發(fā)病到溶栓的時間(onset to needle time, ONT)，然而能在時間窗內(nèi)到達(dá)醫(yī)院的病人有限[3]，尋找其他手段進(jìn)一步篩選具有溶栓適應(yīng)證的老年病人是目前的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，大腦在發(fā)生急性缺血的9 min內(nèi)，壞死腦組織周邊逐漸形成缺血半暗帶(ischaemic penumbra, IP)[4]。IP隨著缺血程度加重和時間延長，進(jìn)一步變?yōu)椴豢赡婀Ｋ绤^(qū)。靜脈溶栓治療的目的是挽救IP，早期發(fā)現(xiàn)IP對臨床治療有重要價值。目前臨床上最常使用PWI-DWI不匹配(perfusion weighted imaging-diffusion weighted imaging mismatch, PDM)來代表IP[5]。

本研究擬運(yùn)用多模MRI檢查評估IP，比較ONT≤4.5 h不同組織窗老年病人3個月后預(yù)后、死亡率與癥狀性腦出血(symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH)發(fā)生率，評估不同時間窗、組織窗靜脈溶栓的治療效果。同時探討影響老年急性腦梗死靜脈溶栓病人預(yù)后的獨(dú)立危險因素。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性納入2015年4月至2018年3月在我科靜脈溶栓的老年前循環(huán)急性腦梗死病人。平均年齡(73.6±6.9)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>65歲；(2) 急性腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)在發(fā)病4.5 h內(nèi)行重組人組織纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治療；(4)經(jīng)多模MRI檢查證實(shí)為前循環(huán)急性腦梗死；(5)病人或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中推薦的靜脈溶栓禁忌證；(2)未能按要求完成多模MRI檢查；(3)靜脈溶栓后橋接血管內(nèi)治療者；(4)隨訪期間失訪的病人。

1.2 溶栓治療 所有病人溶栓前完成《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中要求的檢查項目，排除溶栓禁忌證，病人或家屬簽署知情同意書后接受rt-PA(愛通立，德國勃林格殷格翰藥業(yè))靜脈溶栓治療。使用劑量為0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余1 h內(nèi)滴注完。溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT，其他內(nèi)科治療參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]。

1.3 多模MRI檢查 病人溶栓后立即采用3.0 T超導(dǎo)型磁共振掃描儀完成多模MRI檢查。檢查序列包括DWI、PWI、FLAIR及MRA。由2位有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)影像診斷醫(yī)師分別對圖像進(jìn)行分析，再共同閱片，對灌注異常區(qū)達(dá)成統(tǒng)一意見。采用目前通用標(biāo)準(zhǔn)定義PDM：PWI>DWI異常區(qū)域面積20%(即PWI/DWI>1.2)[1]。根據(jù)溶栓時間窗及多模MRI檢查結(jié)果，將病人分為4組：≤3 h+PDM(+)組、≤3 h+PDM(-)組、3～4.5 h+PDM(+)組、3～4.5 h+PDM(-)組。

1.4 隨訪觀察指標(biāo) 由神經(jīng)?？漆t(yī)師對病人進(jìn)行隨訪：統(tǒng)計所有病人3個月內(nèi)死亡及sICH發(fā)生例數(shù)，計算每組死亡率及sICH發(fā)生率；對所有病人根據(jù)改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)進(jìn)行評分，轉(zhuǎn)歸良好定義為mRS評分0～2分，計算每組病人神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸良好率。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共入選280例老年急性腦梗死病人，男190例，女90例，平均年齡(73.6±6.9)歲。≤3 h靜脈溶栓病人119例(42.5%)，3～4.5 h內(nèi)靜脈溶栓病人161例(57.5%)，PDM(+)病人132例(47.1%)，PDM(-)病人148例(52.9%)。4組間一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組一般臨床資料比較

2.2 隨訪3個月時病人預(yù)后和安全性 4組預(yù)后良好病人分別為38例(67.9%)、25例(39.7%)、51例(67.1%)、31例(36.5%)，4組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。其中≤3 h+PDM(+)組預(yù)后良好病人比例明顯高于≤3 h+PDM(-)組和3～4.5 h+PDM(-)組(P=0.002)，≤3 h+PDM(+)組與3～4.5 h+PDM(+)組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?！? h溶栓病人預(yù)后良好63例(52.9%)，3～4.5 h溶栓病人預(yù)后良好82例(50.9%)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.739)；PDM(+)病人預(yù)后良好89例(67.4%)，PDM(-)病人預(yù)后良好56例(37.8%)，PDM(+)病人預(yù)后明顯優(yōu)于PDM(-)病人(P=0.001)。4組間3個月內(nèi)死亡率、sICH比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 影響溶栓預(yù)后的因素分析 隨訪3個月時，預(yù)后良好病人145例，預(yù)后不良病人135例。比較2組病人的臨床資料，結(jié)果顯示2組間入院時NIHSS評分、ONT、PDM、年齡、房顫、糖尿病病史、血糖、WBC比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。以溶栓后3個月良好神經(jīng)功能預(yù)后為因變量，入院時NIHSS評分、ONT、PDM、年齡、房顫、糖尿病病史、血糖、WBC為自變量，進(jìn)一步行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，入院時NIHSS評分、ONT、PDM是影響溶栓預(yù)后的獨(dú)立危險因素。見表4。

表3 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組臨床資料比較

表4 影響ONT≤4.5 h病人靜脈溶栓3個月預(yù)后多因素分析

3 討論

目前急性腦梗死指南均一致推薦，對急性腦梗死發(fā)病4.5 h內(nèi)的病人，盡快靜脈溶栓治療[7]。2011年[8]和2014年[9]的各一項Meta分析進(jìn)一步證實(shí)了溶栓時間越早，獲益越多。

本研究分析影響靜脈溶栓預(yù)后的相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)基線NIHSS評分、ONT是影響靜脈溶栓病人早期預(yù)后的獨(dú)立危險因素。張敏敏等[10]也發(fā)現(xiàn)，基線NIHSS評分是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。NIHSS評分越高代表腦梗死越嚴(yán)重。多個研究也發(fā)現(xiàn)基線NIHSS評分越高,預(yù)后越差[11]。本研究證實(shí)基線NIHSS評分是溶栓預(yù)后的獨(dú)立危險因素，進(jìn)一步提示預(yù)后與發(fā)病時病情嚴(yán)重狀態(tài)相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)ONT是評估預(yù)后的獨(dú)立危險因素。但是不同時間窗病人3個月后神經(jīng)功能改善率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Wahlgren等[12]發(fā)現(xiàn)，3 h內(nèi)溶栓組與3～4.5 h溶栓組的3個月預(yù)后和24 h內(nèi)sICH發(fā)生率均無顯著差異。Sobolewski等[13]研究結(jié)果顯示與發(fā)病3 h內(nèi)接受治療相比，3～4.5 h溶栓病人預(yù)后及并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但其基線NIHSS評分較低。以上研究均表明，發(fā)病3 h內(nèi)溶栓與3～4.5 h 溶栓效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

DEFUSE研究提示，PDM病人能通過靜脈溶栓獲益[14]。EPITHET研究利用PDM擴(kuò)大了溶栓時間窗，對發(fā)病3～6 h的病人篩選后給予靜脈溶栓治療[15],結(jié)果提示雖然病人腦梗死的體積變化無明顯差異，但rt-PA組再灌注率較高，且顯著改善臨床轉(zhuǎn)歸。這兩個多中心研究均進(jìn)一步確認(rèn)了PDM這一概念的有效性，與本研究相同，并未因觀察PDM而耽誤溶栓治療。本研究結(jié)果顯示,存在PDM病人3個月神經(jīng)功能改善率明顯高于不存在PDM病人，這提示存在PDM的病人溶栓后血管再通率高，早期神經(jīng)功能改善效果更好。且本研究PDM(+)病人神經(jīng)功能改善率高于EPITHET研究PDM(+)組，考慮與時間窗有關(guān)，EPITHET研究納入發(fā)病3～6 h的病人，而本研究入組4.5 h內(nèi)病人，進(jìn)一步證實(shí)對于PDM(+)病人ONT越短獲益越大。本研究3～4.5 h +PDM(+)病人3個月良好神經(jīng)功能改善率明顯高于ECASS Ⅲ試驗(yàn)[2]結(jié)果中3～4.5 h內(nèi)靜脈溶栓者，同樣提示PDM與良好預(yù)后相關(guān)。DIAS試驗(yàn)[16]結(jié)果也證實(shí)，在延長時間窗的情況下，根據(jù)PDM指導(dǎo)溶栓具有較好的安全性和有效性。

本研究也存在不足之處：(1)研究為單中心研究，納入樣本量較小，未來需要大規(guī)模、多中心研究進(jìn)一步證明本研究結(jié)果。(2)存在磁共振檢查禁忌證或不能配合檢查者未能納入研究。(3)運(yùn)用PDM評估IP可能比真正的IP范圍要大，需要尋找更好的評估IP的影像學(xué)方法。