穆凱

(杞縣人民醫(yī)院 肝病科，河南 開封 475200)

隨著生活方式改變，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)的發(fā)病率逐年升高。NASH是由氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、炎癥等多種因素導(dǎo)致的疾病，臨床表現(xiàn)為食欲缺乏、水腫、乏力等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究表明，NASH患者存在不同程度的腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為乳桿菌、雙歧桿菌菌落數(shù)量減少，腸桿菌、腸球菌菌落數(shù)量增加[1]。腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素進(jìn)入血液，損害肝細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥因子，加重肝臟損傷?；诖耍狙芯窟x取76例NASH患者作為研究對象，旨在分析雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊輔助治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取杞縣人民醫(yī)院2018年2月至2019年4月收治的76例NASH患者作為研究對象，依照治療方案分為對照組和觀察組，各38例。對照組男21例，女17例，年齡32～62歲，平均(46.81±7.26)歲，病程1～5 a，平均(3.27±0.82)a；觀察組男20例，女18例，年齡31～63歲，平均(47.36±7.81)歲，病程1～6 a，平均(3.62±0.91)a。本研究經(jīng)杞縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②每周飲酒折合乙醇量為男性<140 g，女性<70 g，或無飲酒史；③無惡性腫瘤；④患者及家屬自愿簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全；②合并糖尿病等慢性疾?。虎鄹喂δ苁Т鷥?；④妊娠期、哺乳期女性；⑤對本研究藥物過敏；⑥病毒性肝炎；⑦藥物性肝炎；⑧酒精性肝炎、自身免疫性肝病。

1.3 治療方法

1.3.1基礎(chǔ)治療 兩組均接受常規(guī)保肝治療，包括服用熊去氧膽酸、維生素E等藥物治療，并進(jìn)行非藥物常規(guī)干預(yù)，包括平衡飲食，避免飲酒等。

1.3.2對照組 采用多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059010]治療，口服，每次456 mg，每日3次，持續(xù)治療3個月。

1.3.3觀察組 采用多烯磷脂酰膽堿膠囊聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療。多烯磷脂酰膽堿膠囊用法用量同對照組。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032)口服治療，每次0.42 g，每日3次，持續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1療效 根據(jù)患者臨床癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果改善情況評估療效，分為顯效、有效、無效。(1)顯效：臨床癥狀、體征消失，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)等恢復(fù)正常，血脂下降至治療前的1/3，CT檢查肝臟密度恢復(fù)正常，B超檢查肝臟回聲、大小基本正常。(2)有效：臨床癥狀、體征緩解，ALT等轉(zhuǎn)氨酶下降至治療前的1/3～2/3，CT檢查見肝臟CT值較脾臟小1～5 HU，B超檢查表現(xiàn)為近場回聲增強，遠(yuǎn)場衰減不顯著，可見肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)。(3)無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。將顯效、有效計入總有效。

1.4.2肝功能 指標(biāo)包括血清ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)水平。治療前后采集患者清晨空腹靜脈血10 mL，以3 000 r·min-1離心10 min，分離血清，采用全自動生化分析儀檢測血清ALT、AST、GGT水平。

1.4.3炎癥因子 指標(biāo)包括血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)。離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-6、IL-8、hs-CRP水平。

2 結(jié)果

2.1 療效對照組無效8例，有效16例，顯效14例，總有效率為78.95%(30/38)；觀察組無效1例，有效15例，顯效22例，總有效率為97.37%(37/38)。觀察組總有效率較對照組高(χ2=4.537，P=0.033)。

2.2 肝功能治療前，兩組血清ALT、AST、GGT水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清ALT、AST、GGT水平均較治療前降低，觀察組血清ALT、AST、GGT水平低于對照組(均P<0.05)。見表1。

2.3 炎癥因子水平治療前，兩組血清IL-6、IL-8、hs-CRP水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清IL-6、IL-8、hs-CRP水平均較治療前降低，觀察組血清IL-6、IL-8、hs-CRP水平低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后炎癥因子水平比較

3 討論

臨床認(rèn)為，NASH的發(fā)生可能與“兩個打擊”有關(guān)，第1個為肝臟內(nèi)脂肪酸、甘油三酯沉積過量，第2個為氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。NASH的發(fā)展與患者腸道菌群失衡有關(guān)，腸道菌群紊亂會導(dǎo)致微生物屏障受損，損害肝細(xì)胞，發(fā)生炎癥反應(yīng)，造成肝細(xì)胞凋亡、壞死[3]。因此，調(diào)節(jié)NASH患者體內(nèi)菌群數(shù)量具有重要意義。多烯磷脂酰膽堿能代替內(nèi)源性磷脂進(jìn)入生物膜，從而發(fā)揮修復(fù)肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜的作用，促進(jìn)肝細(xì)胞自我修復(fù)。多烯磷脂酰膽堿中的磷脂能調(diào)節(jié)患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)對肝臟的損傷[4]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，提示對NASH患者采用益生菌制劑輔助治療效果顯著。分析原因在于患者服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊后，益生菌能定植腸道并繁殖，成為優(yōu)勢菌群，從而抑制有害菌群生長，充分發(fā)揮腸黏膜屏障的作用，阻止病原菌入侵、繁殖，抑制機體生成酚類、乙醇、內(nèi)毒素等物質(zhì)，進(jìn)而減少對肝臟的毒副作用，減輕炎癥反應(yīng)；益生菌代謝產(chǎn)物能為腸黏膜提供營養(yǎng)，有助于減少腸黏膜損傷，保護(hù)腸黏膜完整性，減輕腸源性內(nèi)毒素對肝臟的損害[5]。

血清ALT、AST、GGT是肝臟疾病篩查中重要的酶學(xué)檢測指標(biāo)，在臨床肝疾病診斷中具有重要作用。血清ALT、AST是反映肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)，其水平越高代表肝細(xì)胞損傷越嚴(yán)重；血清GGT主要來自肝膽系統(tǒng)，由肝細(xì)胞線粒體合成，是肝膽疾病中陽性率最高的酶，血清GGT水平高代表肝細(xì)胞、肝內(nèi)毛細(xì)膽管上皮被破壞，NASH患者血清GGT顯著升高時，提示患者癌變的概率較大。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組肝功能指標(biāo)均得到改善，且觀察組血清ALT、AST、GGT水平低于對照組，表明對NASH患者采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊輔助治療，能降低血清ALT、AST、GGT水平，改善肝功能。

NASH患者常存在不同程度的腸道革蘭陰性菌過度生長，菌群失調(diào)等問題，導(dǎo)致內(nèi)毒素分泌能力提高，引起內(nèi)毒素血癥，而內(nèi)毒素血癥可激活肝庫普弗細(xì)胞，促使機體出現(xiàn)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而大量釋放IL-6、IL-8、hs-CRP等炎癥因子，導(dǎo)致肝內(nèi)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。炎癥因子與內(nèi)毒素相互影響可加重肝細(xì)胞損傷，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而參與NASH的發(fā)生發(fā)展[6-8]。觀察組治療后血清IL-6、IL-8、hs-CRP水平均低于對照組，也說明雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊輔助治療能調(diào)節(jié)炎癥因子水平。

綜上，對NASH患者采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊輔助治療，效果顯著，能改善肝功能，調(diào)節(jié)炎癥因子水平，值得臨床推廣應(yīng)用。