余佳佳 陳利琴 陳澤杰

熱性驚厥發(fā)作是幼兒驚厥發(fā)作最常見的類型，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)總體為33%，其中50%的患兒至少?gòu)?fù)發(fā)一次[1]。復(fù)發(fā)率與風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體差異有關(guān)，也有報(bào)道指出臨床治療的用藥對(duì)該病的復(fù)發(fā)有一定的影響[2-3]。有研究發(fā)現(xiàn)，多次復(fù)發(fā)性熱性驚厥可能與語(yǔ)言發(fā)育和智力發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)功能降低、注意力缺陷以及多動(dòng)障礙等有關(guān)[4-6]。此外，熱性驚厥發(fā)作對(duì)孩子的心理有較大影響，不利于兒童的健康成長(zhǎng)[7]。熱性驚厥的治療、間歇地西泮注射、配合連續(xù)地苯巴比妥和丙戊酸鈉是預(yù)防復(fù)發(fā)的有效方法，然而這類藥物的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)通常大于益處。但是，目前還沒有預(yù)防復(fù)發(fā)性熱性驚厥的臨床指南。有研究指出，咪達(dá)唑侖控制嬰幼兒熱性驚厥的療效與地西泮相當(dāng)，并且聯(lián)合地西泮治療時(shí)可進(jìn)一步改善藥物的起效時(shí)間和控制效果[8-9]。但目前咪達(dá)唑侖聯(lián)合地西泮對(duì)熱性驚厥復(fù)發(fā)的影響尚不明確，且缺乏長(zhǎng)期不良反應(yīng)和患兒語(yǔ)言發(fā)育、智力發(fā)育、運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育的影響觀察。本研究對(duì)熱性驚厥患兒根據(jù)年齡段進(jìn)行分層研究發(fā)現(xiàn)，單劑量咪達(dá)唑侖聯(lián)用地西泮治療可以降低6個(gè)月～2歲年齡段熱性驚厥患兒的驚厥復(fù)發(fā)率，不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，使患兒的語(yǔ)言發(fā)育和智力發(fā)育得到有效改善，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇自2017年1月至12月期間潮州市人民醫(yī)院和梅州市人民醫(yī)院兒科收治的84例熱性驚厥患兒作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在6個(gè)月～6歲；（2）既往3或3次以上臨床診斷的熱性驚厥發(fā)作；（3）患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有癲癇發(fā)作史或病史資料提示可能存在癲癇發(fā)作史；（2）合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、出生創(chuàng)傷、創(chuàng)傷性腦損傷病史；（3）患兒發(fā)育遲緩；（4）既往驚厥發(fā)病有咪達(dá)唑侖和地西泮聯(lián)合應(yīng)用；（5）合并肝、腎功能異常；（6）研究期間出現(xiàn)不適合繼續(xù)進(jìn)行研究的情況；（7）藥物禁忌證；（8）患兒家屬要求退出。本研究得到了相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查并批準(zhǔn)開展。

二、分組與干預(yù)

觀察組患兒熱性驚厥發(fā)作時(shí)采用咪達(dá)唑侖聯(lián)合地西泮進(jìn)行治療。具體方法：?jiǎn)蝿┝窟溥_(dá)唑侖0.15 mg/kg，緩慢靜脈推注，然后給予地西泮0.3 mg/kg，若驚厥癥狀無(wú)緩解則間隔15 min重復(fù)給藥1次，并以咪達(dá)唑侖3～5 μg/(kg·min)靜脈泵注，最大劑量不超過(guò)25 μg/(kg·min)。對(duì)照組給予地西泮0.3 mg/kg治療，若驚厥癥狀無(wú)緩解則間隔15 min重復(fù)給藥1次。

所有患兒在治療期間做好充分的應(yīng)急措施，出現(xiàn)呼吸抑制時(shí)予以氣囊加壓，必要時(shí)氣管插管輔助通氣，對(duì)病情不適合繼續(xù)納入研究的患兒應(yīng)及時(shí)退出本研究?；純撼鲈汉笤俅我驘嵝泽@厥入院時(shí)，維持入組時(shí)治療方案進(jìn)行治療。

三、研究指標(biāo)

1.一般病史資料：包括患兒年齡、性別、引起熱性驚厥發(fā)作的最低溫度、家族熱性驚厥史、家族癲癇史、熱性驚厥發(fā)作類型（簡(jiǎn)單：驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間<15 min，全身性驚厥發(fā)作，24 h內(nèi)發(fā)作1次；復(fù)雜：驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間15 min，或24 h內(nèi)發(fā)作2次或以上）。

2.熱性驚厥復(fù)發(fā)情況：根據(jù)患兒年齡大小進(jìn)行組內(nèi)分層研究，分為6個(gè)月～2歲、2歲以上～6歲2個(gè)年齡段，患兒出院后進(jìn)行為期2年的隨訪。記錄患兒發(fā)熱（從開始發(fā)燒至發(fā)燒消失）期間出現(xiàn)驚厥的情況?；純撼霈F(xiàn)驚厥后返回我科進(jìn)行治療，治療方案按照入組時(shí)制定的治療方案進(jìn)行，病情控制后出院。

3.藥物不良反應(yīng)：記錄每次治療患兒藥物治療期間（開始用藥至停藥后1周內(nèi)）的藥物不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)。不良反應(yīng)包括明顯的嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、易怒、流口水、失眠和皮疹。

4.患兒神經(jīng)功能發(fā)育情況：比較患兒入組時(shí)（治療前），以及治療出院后第24個(gè)月時(shí)（治療后）的語(yǔ)言發(fā)育商（development quotient，DQ）、貝利嬰幼兒發(fā)展量表中的智力發(fā)育指數(shù)（mental development index，MDI）和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（psychomotive development index，PDI）差異，滿分均為100分，分?jǐn)?shù)越高，發(fā)育越好[10-11]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Mann-Whitney Test檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)意義。

結(jié)果

一、2組患兒一般情況和病史資料比較

2組患兒在年齡段分布、平均年齡、性別、發(fā)作時(shí)最低體溫、家族熱性驚厥史、家族癲癇史、熱性驚厥發(fā)作類型上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

二、2組患兒熱性驚厥復(fù)發(fā)率及藥物不良反應(yīng)比較

觀察組6個(gè)月～2歲年齡段患兒的熱性驚厥復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），2組2歲以上～6歲年齡段患兒的熱性驚厥復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組總的熱性驚厥復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組患兒在不同年齡段以及總的不良反應(yīng)發(fā)生率上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具體信息見表2。

三、2組患兒神經(jīng)功能發(fā)育情況比較

在6個(gè)月～2歲年齡段患兒中，入組時(shí)DQ、MDI、PDI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患兒在DQ、MDI評(píng)分上優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但PDI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在2歲以上～6歲年齡段患兒中，入組前、治療后DQ、MDI、PDI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具體信息見表3。

表1 2組患兒一般情況和病史資料比較

表2 2組患兒熱性驚厥復(fù)發(fā)率及藥物不良反應(yīng)比較[例（%）]

表3 2組患兒治療前后神經(jīng)功能發(fā)育情況比較

討論

熱性驚厥是小兒較為常見的急癥，嚴(yán)重時(shí)可致殘、致死，高發(fā)年齡段是6個(gè)月～6歲[1-2,12]。研究指出，高熱驚厥的發(fā)病率約為2%～4%，可以表現(xiàn)為單純性發(fā)作和復(fù)發(fā)性發(fā)作，與患兒的個(gè)體差異（家族史、體制）等存在較大的相關(guān)性[13-14]。由于大腦在出生后尚未發(fā)育成熟，在患兒2歲時(shí)髓鞘才完全形成，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮-抑制平衡的重要解剖基礎(chǔ)[15-16]。多次復(fù)發(fā)性熱性驚厥對(duì)嬰幼兒大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)育、語(yǔ)言發(fā)育和智力發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)功能降低，以及注意力缺陷、多動(dòng)障礙等有重要影響[4-6]。

對(duì)于熱性驚厥的治療，咪達(dá)唑侖與地西泮的臨床效益已經(jīng)得到了研究證實(shí)，本研究在既往研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，咪達(dá)唑侖聯(lián)用地西泮治療較為適合6個(gè)月～2歲年齡段嬰幼兒，顯著降低6個(gè)月～2歲年齡段熱性驚厥患兒的驚厥復(fù)發(fā)率，并且患兒的語(yǔ)言發(fā)育和智力發(fā)育得到有效改善。究其機(jī)制，驚厥發(fā)作時(shí)大腦溫度升高，對(duì)神經(jīng)元溫度相關(guān)離子通道有重要影響，會(huì)引起腦水腫、誘導(dǎo)產(chǎn)生堿中毒等病理生理學(xué)改變，對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定產(chǎn)生不良影響[13,17-18]。本研究咪達(dá)唑侖聯(lián)用地西泮治療降低了嬰幼兒大腦發(fā)育成熟前熱性驚厥的復(fù)發(fā)，減少了驚厥發(fā)作給未發(fā)育成熟大腦帶來(lái)的打擊，對(duì)于6個(gè)月～2歲年齡段兒童治療效果較為顯著，但對(duì)于2歲以上～6歲年齡段兒童并未帶來(lái)明顯的臨床效益。對(duì)于這一現(xiàn)象，筆者認(rèn)為很可能與年齡段差異兒童腦神經(jīng)發(fā)育有關(guān)，2歲以前兒童腦皮層神經(jīng)纖維鞘尚未成熟，高熱驚厥導(dǎo)致的高代謝對(duì)神經(jīng)元的損傷更嚴(yán)重，因此更易引起熱性驚厥復(fù)發(fā)。同時(shí)，筆者也注意到，雖然聯(lián)合用藥未顯著增加藥物的不良反應(yīng)，但是聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率相比有增高，而且本研究中所統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)是用藥期間的嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、易怒、流口水、失眠和皮疹等癥狀，均為藥物使用后短時(shí)間內(nèi)可出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀，因此尚不能否認(rèn)多次藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的長(zhǎng)期潛在影響。

綜上所述，本研究確定了咪達(dá)唑侖聯(lián)用地西泮治療對(duì)熱性驚厥臨床效益，認(rèn)為聯(lián)合用藥對(duì)6個(gè)月～2歲年齡段熱性驚厥患兒的臨床效益更大，對(duì)2歲以上～6歲年齡段熱性驚厥患兒的臨床效益還有待進(jìn)一步研究。