胃癌是中國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤，由于胃癌患者就診時(shí)多為中晚期，失去手術(shù)時(shí)機(jī)，因此化療在胃癌治療中起著重要作用，但臨床上部分胃癌患者化療后甚至化療中仍出現(xiàn)病情進(jìn)展，化療的耐藥問(wèn)題已引起廣泛重視。阿帕替尼是中國(guó)自行研制的一種小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，其作用機(jī)制為高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成。有報(bào)道表明阿帕替尼可降低移植瘤的P-糖蛋白[1-3]，臨床證實(shí)二線治療失敗后的晚期胃癌患者在使用阿帕替尼后死亡風(fēng)險(xiǎn)下降近40%[4]。本研究旨在觀察紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比單藥紫杉醇二線治療胃癌的療效及安全性，并進(jìn)一步研究探討阿帕替尼作用機(jī)制，其中阿帕替尼如能抑制腫瘤細(xì)胞P-糖蛋白的表達(dá)而增加化療藥物抗腫瘤的療效，則有望逆轉(zhuǎn)藥物耐藥，使胃癌患者化療療效增加，延長(zhǎng)胃癌患者生存期。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年3月至2018年3月就診于內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院經(jīng)病理檢查確診為胃癌的60例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)一線（氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類）治療后進(jìn)展的HER-2陰性的晚期胃癌患者，所有患者均經(jīng)CT檢查至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；2）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG評(píng)分）0～2分，預(yù)計(jì)生存超過(guò)3個(gè)月；3）患者接受化療且無(wú)化療禁忌證；4）患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）接受放化療的患者在治療完成后（末次用藥）距離入組前時(shí)間不足4周；2）嚴(yán)重高血壓病，經(jīng)過(guò)規(guī)范的降壓方案治療血壓不能控制于140/90 mmHg及以下者；3）明顯出血傾向患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案組：采用紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼的方案進(jìn)行治療。紫杉醇：175 mg/m2，d1，在每周期化療的第1天進(jìn)行靜脈點(diǎn)滴，21天為1個(gè)化療周期；阿帕替尼：250 mg，口服，1次/天，如出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，減量或停用。2個(gè)化療周期結(jié)束后評(píng)價(jià)近期療效，長(zhǎng)期隨訪患者，觀察其遠(yuǎn)期治療效果。單藥組：紫杉醇，175 mg/m2，在每周期化療的第1天進(jìn)行靜脈點(diǎn)滴，21天為1個(gè)化療周期，2個(gè)化療周期后評(píng)估該方案近期療效，長(zhǎng)期隨訪患者，觀察其遠(yuǎn)期治療效果。

1.2.2 觀察指標(biāo) 治療每2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）進(jìn)行評(píng)定：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。觀察的主要終點(diǎn)為兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），次要終點(diǎn)為疾病控制率（disease control rate，DCR）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、安全性。PFS定義為治療開始直至腫瘤進(jìn)展、患者死亡的時(shí)間；ORR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD。不良反應(yīng)按照常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 4.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)，毒性反應(yīng)按照血液學(xué)毒性與非血液學(xué)毒性進(jìn)行分類，按照Ⅰ～Ⅳ度進(jìn)行分級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，單因素生存采用Kaplan-Meier分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)合組及單藥組臨床病例資料

聯(lián)合組：年齡50～70歲，中位年齡60.8歲；男性22例，女性8例。病理類型：低分化腺癌12例，中分化腺癌10例，黏液腺癌5例，印戒細(xì)胞癌3例。肝轉(zhuǎn)移11例，同時(shí)性肝肺轉(zhuǎn)移5例，胃周淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例。

單藥組：年齡50～70歲，中位年齡59.87歲；男性21例，女性9例。病理類型：低分化腺癌12例，中分化腺癌12例，黏液腺癌4例，印戒細(xì)胞癌2例。肝轉(zhuǎn)移12例，同時(shí)性肝肺轉(zhuǎn)移5例，胃周淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例。

患者臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），各亞組之間分布均衡（表1）。

表1 患者臨床病例資料

2.2 聯(lián)合組與單藥組在療效上的觀察

聯(lián)合組及單藥組根據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)全部可評(píng)價(jià)療效。其中聯(lián)合組無(wú)CR（0/30），PR占13.33%（4/30），SD占80.00%（24/30），PD占6.67%（2/30）。ORR為13.33%，DCR為93.33%（24/30）。單藥組無(wú)CR（0/30），PR占3.33%（1/30），SD占63.33%（19/30），PD占33.33%（10/30）。ORR為3.33%，DCR為66.67%（20/30）。聯(lián)合組與單藥組相比，ORR、DCR 相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。PFS 相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1，圖1）。

2.3 聯(lián)合組與單藥組的不良反應(yīng)觀察

全部60例患者的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性，其中血液學(xué)毒性為白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、肌酐升高、尿素氮升高。結(jié)果顯示：聯(lián)合組血液學(xué)毒性與單藥組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（（P＞0.05，表3）。非血液學(xué)毒性為惡心嘔吐、食欲減退、腹瀉、高血壓、蛋白尿、頭疼、手足綜合癥。結(jié)果顯示：聯(lián)合組非血液學(xué)毒性與單藥組相比，高血壓發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03，表4），其余非血液學(xué)毒性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 聯(lián)合組與單藥組治療效果比較

圖1 聯(lián)合組與單藥組的PFS

表3 聯(lián)合組與單藥組血液學(xué)毒性觀察

表4 聯(lián)合組與單藥組非血液學(xué)毒性觀察

3 討論

胃癌在全球發(fā)病率已位居第4位，每年新增病例100萬(wàn)例，死亡人數(shù)超過(guò)70萬(wàn)例[5]，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)每年胃癌新發(fā)病例約60萬(wàn)例，占全球比例一半以上，每年死亡約49萬(wàn)例[6]。由于早期胃癌臨床癥狀及體征不典型，導(dǎo)致很多患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于局部轉(zhuǎn)移性胃癌患者手術(shù)聯(lián)合放療、化療5年生存率僅為25%～35%[7]，晚期胃癌的治療仍是臨床治療的難點(diǎn)。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胃癌指南推薦一線治療胃癌的化療方案包括多西他賽、表阿霉素、伊立替康、鉑類、氟尿嘧啶類等藥物的兩藥或三藥聯(lián)合；而二線化療藥物則選擇紫杉類或伊立替康單藥[8-10]。紫杉醇為抗微管藥物[11-12]，有報(bào)道表明紫杉醇可通過(guò)激活PI3K/AKT通路、線粒體通路、EGFR通路、MEK-ERK信號(hào)通路等[13-16]發(fā)揮抗腫瘤作用，其在早期進(jìn)展期的腫瘤中表現(xiàn)出較好的治療效果，但在晚期和復(fù)發(fā)性腫瘤中，患者對(duì)紫杉醇治療的總體反應(yīng)呈明顯下降的趨勢(shì)。研究表明，在紫杉醇耐藥細(xì)胞系中，多藥耐藥基因1高達(dá)96%[17]。

甲磺酸阿帕替尼是口服的治療胃癌的抗血管生成藥物。阿帕替尼治療經(jīng)二線及二線以上治療失敗的晚期胃癌患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降接近40%。阿帕替尼可通過(guò)抑制多藥耐藥基因1，多藥耐藥相關(guān)蛋白和乳腺癌耐藥蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能來(lái)逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[18]，研究表明在ABCB1 耐藥的KBv200 腫瘤細(xì)胞裸鼠移植模型中阿帕替尼能顯著提高紫杉醇的藥效[1]。

本研究入組患者為經(jīng)一線（氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類）治療后進(jìn)展的HER-2 陰性的晚期胃癌患者。單藥組給予單藥紫杉醇化療，聯(lián)合組給予紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼治療，觀察的主要終點(diǎn)為兩組患者的PFS，次要終點(diǎn)為DCR、ORR、安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的PFS 優(yōu)于對(duì)照組。聯(lián)合組DCR、ORR 高于單藥組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組高血壓發(fā)生率高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比單藥紫杉醇二線治療胃癌可取得較好的臨床療效，聯(lián)合組PFS、DCR、ORR均優(yōu)于單藥組，雖然聯(lián)合組DCR、ORR較單藥組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合組組患者的PFS較單組延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且聯(lián)合組不良反應(yīng)可耐受，安全性良好。本研究目前尚未統(tǒng)計(jì)患者總生存期，未來(lái)研究將繼續(xù)隨訪患者的生存期及藥物的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。