邵彬，王東，吳宏勖，劉毅強，鐵劍，齊麗萍，史蕤，冉然，張嘉揚，王環(huán)，李鳳芝，陳祎霏，張霖惠，李惠平#，張波#

北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所/惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，1乳腺內科，3病理科，4放療科，5醫(yī)學影像科，6藥劑科，北京 100142

2空軍特色醫(yī)學中心呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 100142

目前，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]，乳腺癌的治療方法主要包括手術、化療、放療及靶向治療等，但在治療的同時，不可避免地會產生各種相關的不良反應，肺損傷是放化療及靶向治療非常重要的不良反應之一。乳腺癌治療相關肺損傷主要包括放療相關肺損傷及藥物治療相關肺損傷，放療導致的肺損傷發(fā)生率為5%～15%[2-3]，而藥物治療導致的肺損傷發(fā)生率為10%～20%[4]。

1 常見藥物及放療相關肺損傷

1.1 化療藥物導致的肺損傷

從世界衛(wèi)生組織（WHO）全球不良反應數(shù)據庫提取的數(shù)據表明，乳腺癌藥物治療相關肺損傷的藥物主要以化療和靶向治療藥物為主，內分泌治療藥物較少。藥物相關肺損傷發(fā)生率較高的藥物包括依維莫司（20.79%）、紫杉醇（17.06%）、曲妥珠單抗（15.80%）、卡 鉑（14.33%）、長春瑞濱（12.98%）、吉西他濱（12.74%）、多柔比星（10.00%）和環(huán)磷酰胺（8.88%）[5-6]。

1.1.1 環(huán)磷酰胺

與其他藥物或放療聯(lián)用的情況下，環(huán)磷酰胺導致肺損傷的發(fā)生率仍較低（＜1%）[7]。環(huán)磷酰胺導致肺損傷發(fā)生時間多在用藥3周～3年后，主要表現(xiàn)為單核細胞肺泡炎，多數(shù)患者在停藥和激素治療后恢復[8-9]，常見肺損傷類型包括以下兩種：①急性間質性肺炎，這種情況下的損傷是可逆的，停藥并激素治療可逆轉；②慢性進行性纖維化肺病，這種類型通常見于環(huán)磷酰胺低劑量長期應用（數(shù)月至數(shù)年）的患者，損傷可能不可逆，停藥并激素治療效果不佳，可能出現(xiàn)進行性呼吸衰竭，病死率較高（約60%）[10-11]。

1.1.2 蒽環(huán)類

蒽環(huán)類藥物導致的肺損傷與治療方案（單次、累積劑量）相關，最常見的影像學表現(xiàn)為機化性肺炎，通常激素對癥治療效果良好[12]。表柔比星是臨床常用的蒽環(huán)類藥物，劑量＞60 mg/m2，或與氟尿嘧啶聯(lián)用，且為劑量密集方案時，表柔比星相關肺炎的發(fā)生風險明顯提高[6]。

1.1.3 長春瑞濱

長春瑞濱導致的肺損傷較為少見，主要發(fā)生于非小細胞肺癌治療中長春瑞濱與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用的情況下[13]。在乳腺癌中，也有長春瑞濱聯(lián)合曲妥珠單抗導致間質性肺炎的報道[14]。

1.1.4 吉西他濱

吉西他濱一種胞嘧啶核酸類似物，10%左右的患者會在輸注后數(shù)小時內發(fā)生呼吸困難，支氣管痙攣發(fā)生率為0.6%。大規(guī)模臨床資料的綜合分析表明，吉西他濱相關肺損傷的發(fā)生率為0.02%～0.27%。合并肺部基礎疾病、胸部放療及聯(lián)合化療是吉西他濱相關肺損傷的危險因素，病理改變主要包括毛細血管滲漏綜合征伴肺水腫、彌漫性肺泡出血和局灶性肺泡出血；此外，肺功能檢查可存在限制性通氣障礙及彌散功能減低[15-17]。

1.1.5 紫杉類

紫杉類的代表藥物——紫杉醇和多西他賽導致肺炎的發(fā)生率分別為0.73%～12.00%和7.00%～26.00%[16]，呼吸困難、咳嗽、低氧血癥及肺浸潤通常于治療后的1周～3個月內出現(xiàn)。紫杉醇相關肺損傷的常見類型包括以下四種：①急性輸液反應導致的肺損傷，早期臨床研究時，其發(fā)生率高達30%，常規(guī)進行激素預處理后，發(fā)生率下降至1%左右[18]；②間質性肺炎；③彌漫性肺泡損傷；④肺纖維化[12]。

1.1.5.1 紫杉醇 紫杉醇相關肺損傷的可能危險因素包括以下兩種：①每周方案的發(fā)生風險高于3周方案[19]；②同時聯(lián)用吉西他濱及伊立替康可增加肺損傷的危險。目前，臨床有部分嚴重肺炎及肺纖維化致死的病歷報道，但具體原因不能明確，輕度患者可自行緩解或小劑量激素治療有效。紫杉醇相關肺損傷的胸部影像表現(xiàn)為雙肺網狀或網狀結節(jié)狀不透光區(qū)、灶狀病變、雙側灶狀密度減淡區(qū)，多以雙上葉明顯。紫杉醇相關肺損傷的機制可能與過敏反應有關，嚴重可導致支氣管痙攣及低血壓[20-21]。

1.1.5.2 多西他賽 多西他賽相關肺損傷的常見類型包括：①急性、亞急性間質性肺炎，極少數(shù)情況還可伴隨周圍嗜酸性粒細胞增多；②胸腔積液，主要是由毛細血管滲漏綜合征導致；③肺纖維化。此外，多西他賽導致的肺損傷呈劑量依賴性；在與其他化療藥物聯(lián)用或同時接受胸壁放療時，多西他賽導致的肺損傷肺毒性風險增加[6,22]。

1.2 靶向治療藥物導致的肺損傷

1.2.1 依維莫司

依維莫司是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制劑[23]。間質性肺炎是依維莫司較為常見不良反應之一，發(fā)生率為3%～23%，大部分可控制，無需停藥，部分患者需減量，部分治療不及時的患者可發(fā)生死亡。間質性肺炎一般發(fā)生在給藥后3.4～36.7周，多數(shù)情況下，依維莫司誘導的間質性肺炎癥狀較輕，但也存在癥狀較嚴重的情況，甚至發(fā)生死亡。

1.2.2 抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor2，HER2）治療藥物

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞，參與肺泡壁修復；靶向EGFR的藥物可損害肺泡修復機制[24]。

1.2.2.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，約0.3%的患者可出現(xiàn)全身性過敏反應和部分肺部不良反應，如支氣管痙攣、低血壓、血管性水腫，會作為輸液反應報道[25-26]。接受乳腺癌輔助治療的女性患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的肺部不良反應發(fā)生率高于單獨化療的患者，NSABP B31研究中，美國國家癌癥研究所常規(guī)毒性判定標準（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI-CTC），2～5級肺部不良反應發(fā)生率為（14%vs5%），NCCTG N9831研究中，3～5級肺部不良反應和2級呼吸困難發(fā)生率分別為3.4%和1.0%[27]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單獨化療患者最常見的肺部反應為呼吸困難，NSABP B31研究（NCI-CTC 2～5級：12%vs4%）和NCCTG N9831研究（NCI-CTC 2～5級：2.5%vs0.1%）也進行了報道。接受曲妥珠單抗治療的轉移性乳腺癌女性患者肺部不良發(fā)生率也有增加。導致間質性肺病的風險因素包括既往或聯(lián)合使用已知可引起間質性肺病的其他抗腫瘤治療，如紫杉類、吉西他濱、長春瑞濱和放療。既往也有曲妥珠單抗治療中急性呼吸窘迫綜合征、亞急性間質性肺炎和機化性肺炎的病例報告[28-31]，在停用曲妥珠單抗并使用糖皮質激素治療后癥狀多能緩解。

1.2.2.2 TDM1 TDM1是曲妥珠單抗和細胞毒性微管抑制劑DM1相結合的抗體-藥物偶聯(lián)物。在Ⅲ期臨床試驗中，肺部并發(fā)癥總發(fā)生率較低，EMILIA研究中為1.2%[32]，MARIANNE與TH3REA研究中也罕有肺毒性報道，TH3RESA研究報道，TDM1用藥組因TDM1相關肺部炎癥和肺部感染性炎癥各死亡1例[33-34]。也有關于TDM1治療后發(fā)生肺動脈高壓的病例報告[35]。在TDM1使用后出現(xiàn)間質性肺炎的病例報告中，患者在使用TDM1治療2個周期后出現(xiàn)呼吸困難和干咳，激素聯(lián)合沙丁胺醇治療后呼吸系統(tǒng)癥狀得到改善[36]。此外，少數(shù)報道顯示，接受TDM1治療的患者也出現(xiàn)了急性肺炎（包括嚴重的、危及生命的病例），其中GATSBY研究納入了HER2陽性的胃癌患者，其中3%的TDM1組患者有肺炎，其中2%因為肺炎停藥，1%的患者因此死亡[37]。

1.2.2.3 拉帕替尼 拉帕替尼是酪氨酸激酶抑制劑，是EGFR1和HER2雙重抑制劑，肺毒性較少見（＜1%）[32,38]。帕妥珠單抗靶向作用于HER2細胞外二聚化結構域，其可能引起的呼吸系統(tǒng)不良反應包括呼吸困難、胸腔積液等。

1.2.2.4 帕妥珠單抗 帕妥珠單抗可引起的3～4級不良反應較罕見，在CLEOPATRA等研究中也并未對呼吸系統(tǒng)不良反應進一步探討[39]。

1.2.3 抗血管治療

貝伐珠單抗是血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單抗，目前臨床可見非小細胞肺癌肺出血、氣管食管瘺的報道，但未見乳腺癌相關報道[40-41]。此外，一項Meta分析結果顯示，約0.7%的使用貝伐珠單抗治療的乳腺癌患者可能出現(xiàn)動脈血栓性栓塞[42]。阿帕替尼和重組人血管內皮抑制素均未見肺損傷報道。

1.2.4 免疫治療導致的肺損傷

主要包括程序性死亡受體1（programmed cell death1，PDCD1，也稱PD-1）單抗及程序性死亡受體配 體 1（programmed celldeath 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）單抗。免疫檢查點抑制劑可以減少腫瘤細胞免疫逃逸，但也可能因為過度激活免疫系統(tǒng)導致免疫相關性不良反應，免疫相關性肺損傷就是其中之一。臨床研究顯示，免疫相關性肺炎發(fā)病率為2%～20%[43-45]，3級以上肺炎的發(fā)病率為0.4%～9.0%，與單藥治療相比，PD-1單抗/PD-L1單抗聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑可使免疫相關肺炎的發(fā)生風險增加近2倍[46]。此外，聯(lián)合靶向藥物或化療藥物，基礎肺疾病及胸部放療史也會增加免疫性肺損傷發(fā)生風險。

免疫相關性肺損傷的臨床與影像學表現(xiàn)缺乏特異性，可出現(xiàn)干咳、呼吸困難、心動過速、胸痛、紫紺等臨床表現(xiàn)，CT可表現(xiàn)為間質性肺炎、結節(jié)病等，需要與肺部感染、腫瘤淋巴管擴散、肺部病變進展等相鑒別。

1.3 放療相關肺損傷

放射性肺損傷（radiation induced lung injury，RILI）是胸部腫瘤放療患者常見不良反應，不同腫瘤放療后放射性肺損傷的發(fā)生率差異較大。由于乳腺為胸廓外器官，放療多采用切線野照射，因此，RILI發(fā)生率較低，為5%～15%[47]，而現(xiàn)代治療模式下有癥狀的放射性肺損傷發(fā)生率不超過5%[48]。

乳腺癌患者RILI發(fā)生的危險因素包括區(qū)域淋巴結照射、化療、肺受照射體積及年齡。在放射治療計劃評估中，超過20 Gy照射的肺體積占全肺體積的百分比（V20）是評估放射性肺炎發(fā)生風險的重要參數(shù)，當V20≤20%時，放射性肺炎發(fā)生率為12.5%，當V20＞20%時，放射性肺炎發(fā)生率可達28.4%[49]。區(qū)域淋巴結照射會明顯增加患側肺受照射體積，特別是鎖骨上區(qū)放療，增加放射性肺炎風險達5倍[50]。同步放化療在乳腺癌輔助治療中并不明顯提高療效，而胸部放療同時使用紫杉類、吉西他濱化療可明顯增加放射性肺炎發(fā)生率，因此，放療期間應避免同步化療。此外，高齡患者放射性肺炎風險可能增加。

乳腺癌患者的RILI可以表現(xiàn)為兩種形式，即急性放射性肺炎或晚期放射性肺纖維化。典型的急性放射性肺炎多發(fā)生在放療結束后1～3個月，主要表現(xiàn)為氣短、咳嗽、低熱，極少有患者出現(xiàn)呼吸困難或低氧血癥。急性放射性肺炎還有另外兩種相對少見的形式，即機化性肺炎和放療記憶性肺炎。機化性肺炎可以發(fā)生在放療結束后的1年內，發(fā)生率為1.8%～2.9%[51-53]，表現(xiàn)為放療照射野外的滲出病變，經激素治療后可完全緩解而不殘留纖維化，但部分患者會在停用激素治療后反復。目前認為，機化性肺炎不是放療的直接損傷造成，而是放療與機體免疫系統(tǒng)的相互作用導致。放療記憶性肺炎見于放療結束較長時間后，接受抗腫瘤藥物治療患者出現(xiàn)的既往照射野的肺部滲出性炎癥，這種放射性肺炎的發(fā)生機制還不十分清楚，可能是放療造成的肺泡細胞損傷，進一步的藥物治療可加重照射區(qū)損傷，超出肺組織的修復能力，從而出現(xiàn)臨床肺炎表現(xiàn)。目前研究發(fā)現(xiàn)，容易引起放療記憶性肺炎的藥物包括蒽環(huán)類藥物、吉西他濱、紫杉醇、曲妥珠單抗和依維莫司[54-57]。晚期放射性肺纖維化通常發(fā)生在放療后6～24個月，多在2年時達到穩(wěn)定狀態(tài)[58]。研究顯示，乳腺癌患者放療后≥2級的放射性肺纖維化發(fā)生率僅為3%，在使用阿那曲唑和接受紫杉類藥物化療的患者中這一比例可達到29%，但這種晚期纖維化并不會影響患者的生活質量[59]。

2 放化療相關性肺炎的病理改變

2.1 化療藥物

化療藥物誘導肺損傷的病理學變化有共同特點，主要表現(xiàn)為內皮細胞和上皮細胞變性，同時伴有多種多樣的炎性反應及間質的改變。肺泡毛細血管損害表現(xiàn)為內皮細胞腫脹、液體滲入間質和肺泡間隔；Ⅰ型肺泡上皮細胞破壞脫落和Ⅱ型肺泡上皮細胞增生；淋巴細胞及粒細胞等多種炎性細胞的浸潤，纖維母細胞及肌纖維母細胞增生，纖維素沉著。同時，化療藥物誘導肺損傷的病理學表現(xiàn)也有多樣性，通?？梢苑譃閺浡苑闻輷p傷、非特異性間質性肺炎、細支氣管閉塞性炎癥合并機化性肺炎、肺出血、肺泡蛋白質沉積癥及包括支氣管痙攣的過敏性反應等[60]。

2.2 RILI

2.2.1 急性滲出期

RILⅠ的早期又稱急性滲出期，超微結構研究表明，Ⅱ型肺泡上皮細胞和血管內皮細胞是受胸部照射影響的初始細胞，接受照射后1小時，Ⅱ型肺泡上皮細胞開始釋放表面活性物質；2小時內，肺泡毛細血管內皮細胞遭破壞，毛細血管滲透性增加，隨后肺泡毛細血管內皮細胞分離，并阻塞毛細血管腔，由于水腫和毛細血管充血，局部肺實質增厚。I型肺泡上皮細胞損壞脫落，裸露肺泡基底膜，肺泡內充滿蛋白水腫液及脫落的肺泡上皮細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和漿細胞。Ⅱ型肺泡上皮細胞受損導致肺泡表面活性物質釋放減少及肺泡水腫，從而增加肺泡表面張力，在肺泡及遠端小氣道形成肺透明膜。因此，彌漫性肺泡損傷是由放射線照射所引起的急性組織病理學改變[61]。

2.2.2 中間期

中間期出現(xiàn)在放療后2～9個月。研究表明，此時毛細血管被血小板、纖維蛋白、膠原蛋白阻塞，基底膜水腫，單核細胞數(shù)目增多，漿細胞、中性粒細胞廣泛存在于毛細血管腔內；肺間質內淋巴細胞、巨噬細胞、漿細胞明顯浸潤；Ⅱ型肺泡上皮細胞增生。此外，還存在間質纖維細胞增生，膠原蛋白和彈性蛋白充斥肺間質。通常存在急性損傷的肺泡被修復，以便恢復肺實質的結構和功能。損傷中間期蛋白酶可降解細胞外基質，并使組織重構，肺泡上皮再生。殘存的透明膜和細胞碎屑被肺泡巨噬細胞吞噬。放射性肺炎的中間期后期，可形成新的毛細血管網。此期，盡管炎性細胞浸潤減少，但膠原蛋白產生增加，依據輻射損傷的嚴重程度不同，有可能會發(fā)展為放射性肺纖維化[62]。

2.2.3 纖維化期

大多數(shù)情況下，晚期放射性肺炎表現(xiàn)為肺纖維化，纖維化程度與RILI呈正比。肺纖維化的發(fā)病機制目前尚不清楚，但至少在某種程度上與局部釋放的細胞因子和生長因子或對這些因子的受體進行調節(jié)有關。RILI纖維化期大約出現(xiàn)于放療后6個月，通常有2年的穩(wěn)定期。此期間肺間質內膠原蛋白產生增多，炎性細胞浸潤減少；基底膜增厚，毛細血管通透性降低；新的毛細血管繼續(xù)形成，但很少再通，整體來說，毛細血管數(shù)目減少。在肺纖維化階段，肺泡嚴重變形，氣體交換面積明顯減少，Ⅰ型肺泡上皮細胞繼續(xù)減少，而Ⅱ型肺泡上皮細胞可恢復正常大小和數(shù)目。最后，肺實質被紊亂的纖維化間隔替換[63]。

3 診斷

乳腺癌治療相關肺損傷臨床癥狀多樣、不典型，輔助檢查、臨床影像學及病理表現(xiàn)無特異性，診斷困難。病史采集至關重要，包括腫瘤診斷治療的經過，具體的用藥史，用藥前后癥狀、影像學的動態(tài)變化等。乳腺癌治療相關肺損傷需明確以下五部分內容：①腫瘤治療藥物種類、療程及劑量（包括累計劑量），放射治療的類型、部位及劑量；②藥物治療或放射治療至發(fā)病的時間；③停用可疑藥物后臨床癥狀是否緩解，再次應用是否加重；④影像學特征包括新發(fā)或原有病變部位、范圍、類型的變化是否與可疑藥物治療周期或放射治療的部位相符；⑤是否合并其他原發(fā)或繼發(fā)性肺部疾病。

3.1 藥物相關肺損傷

藥物相關肺損傷多在治療后4～12周內發(fā)病，臨床癥狀可出現(xiàn)干咳、呼吸困難、胸痛、發(fā)熱、乏力等。聽診可聞及雙下肺爆裂音，偶爾也可聞及哮鳴音或濕性啰音，但多數(shù)患者缺乏肺部陽性體征。疑似出現(xiàn)藥物相關肺損傷時，肺功能檢查非常重要，彌散功能下降甚至可能在有癥狀前出現(xiàn)，肺功能通常表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙和彌散障礙，重癥患者可出現(xiàn)低氧血癥。

目前仍缺乏特異性血清標志物診斷肺損傷，外周血肺纖維化的生物標志物水平可升高，包括涎液化糖鏈抗原-6（krebs von den lungen-6，KL-6）、肺表面活性蛋白A（surfactant protein-A，SP-A）和肺表面活性蛋白D（surfactant protein-D，SP-D）。疑似肺損傷的患者應行支氣管鏡檢查及支氣管肺泡灌洗，有助于診斷及鑒別診斷，最常見的特征是支氣管肺泡灌洗液（broncho alveolar larage fluid，BALF）中淋巴細胞增高，尤其是CD8+淋巴細胞增多，伴或不伴中性粒細胞和（或）嗜酸粒細胞增高[64]。

藥物性肺損傷影像學可表現(xiàn)為“同藥異像、同像異藥”，根據肺損傷的病理類型，常見影像學特征符合以下五種類型：非特異性間質性肺炎、彌漫性肺泡損傷、機化性肺炎、過敏性肺泡炎及嗜酸細胞性肺炎，此外，還可見到彌漫性肺泡出血、非心源性肺水腫、肺動脈高壓、胸腔病變、小氣道病變、肺靜脈閉塞性疾病、肺纖維化等征象[65-66]。

3.2 放療相關肺損傷

國內對于癥狀性放射性肺炎的診斷標準共識包括以下兩個方面：①必須同時具備的條件，既往肺受照射病史，多發(fā)生于從放療開始后6個月內；CT影像學改變主要為局限在照射區(qū)域內的斑片影、通氣支氣管征、條索影、肺實變影或蜂窩樣改變，少數(shù)患者除存在照射區(qū)域內改變外，同時還伴有放射區(qū)域外的相應影像學改變；至少有咳嗽、氣短、發(fā)熱等臨床癥狀之一，且上述癥狀為放療后新出現(xiàn)、或較前加重、或經放療減輕、或消失后重新出現(xiàn)或加重，咳嗽最為常見，其次為氣短，輕者為活動后氣短，重者平靜呼吸時亦覺氣短，約半數(shù)患者伴有發(fā)熱；排除上述癥狀由下列因素所致：腫瘤進展、肺部感染（細菌、真菌或病毒）、慢性阻塞性肺疾病急性加重、心源性疾病、肺梗死、貧血、藥物性肺炎等。②其他具有一定價值的診斷參考信息，患者的肺部體征多無明顯特異性，最常見表現(xiàn)為呼吸音粗糙，其他包括干啰音、濕啰音、呼吸音減低；血象多表現(xiàn)為中性粒細胞百分比高于正常值，白細胞總數(shù)多無明顯升高；C反應蛋白、血清乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、血沉等可能升高；輕者僅在劇烈活動時測得動脈血氧分壓下降，癥狀嚴重者靜息時即可能測得血氧分壓下降；與治療前基線水平相比，肺功能異常主要表現(xiàn)為彌散功能減低，也可伴有肺容量降低，肺通氣功能降低，呼吸頻率增加。此外，在通氣動力學方面，可見肺順應性降低，小氣道阻力增加[67]。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 心源性肺水腫

常見于高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、瓣膜病、心肌病等引起的左心衰竭?？杀憩F(xiàn)為呼吸氣促、端坐呼吸、咳嗽、咳白色或粉紅色泡沫痰，雙肺可聞及廣泛水泡音，X線顯示兩肺透亮度下降、Kerley線及雙肺門蝶形陰影。部分化療藥物可導致心肌損害，化療期間液體負荷增加等均可誘發(fā)急性左心衰竭，需結合病史、腦鈉肽檢測、心電圖、心臟超聲及影像學檢查進行鑒別[68-69]。

3.3.2 急性肺栓塞

腫瘤患者屬于肺栓塞高危人群，發(fā)生呼吸困難時應注意與肺栓塞鑒別，D-二聚體具有排除診斷意義，特征性影像學表現(xiàn)為區(qū)域性肺紋理減少、馬賽克征、出現(xiàn)肺梗死時可見尖端指向肺門的楔形陰影，必要時應行CT肺動脈造影、放射性核素肺通氣/灌注掃描和肺動脈造影檢查[70]。

3.3.3 肺部感染

腫瘤患者放化療期間，機體免疫功能下降，常繼發(fā)肺部感染，包括細菌性肺炎、病毒性肺炎、真菌感染及結核分枝桿菌感染，一般有發(fā)熱、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，重癥患者可出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥。胸部影像學表現(xiàn)有時難以與肺損傷鑒別，除完善血液炎性指標（如血常規(guī)、C反應蛋白、降鈣素原、血沉）及特異性病原學檢測（如痰/血培養(yǎng)、血清抗原、抗體檢測、γ-干擾素釋放試驗、G試驗、GM試驗、聚合酶鏈反應）外，必要時行支氣管肺泡灌洗行病原學檢測，對鑒別診斷至關重要[71]。

3.3.4 其他間質性肺疾病

彌漫性肺間質改變是常見的肺損傷，臨床上需與其他間質性肺疾病進行鑒別，如特發(fā)性間質性肺炎、膠原血管病相關肺病、肉芽腫性疾病、肺泡出血綜合征等，應詳細詢問患者的職業(yè)接觸史、其他用藥史，是否合并其他系統(tǒng)（如皮膚、關節(jié)、肌肉、腎臟、神經系統(tǒng)等）受累的表現(xiàn)，完善相關血清學自身抗體檢測，鑒別困難時需進行組織活檢以明確診斷[72]。

3.3.5 肺惡性腫瘤

胸部影像學出現(xiàn)新發(fā)病變，如磨玻璃樣滲出、間質改變、多發(fā)斑片狀或實變影、腫塊或結節(jié)影、胸腔積液、心包積液等，應警惕原發(fā)腫瘤進展出現(xiàn)肺、胸膜轉移或原發(fā)性肺癌的發(fā)生，若同時伴有腫瘤標志物水平升高，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT提示高代謝病灶，必要時組織活檢進行鑒別[73]。

3.4 診療流程

乳腺癌相關肺損傷具體的診療流程見圖1。

4 治療

4.1 藥物相關肺損傷的治療

首先停用引起肺損傷的藥物；癥狀輕微、影像學及肺功能輕度異常的患者，給予甲強龍口服治療10.0～20.0 mg/d或0.2～0.3 mg（/kg·d），病情緩解后逐漸減量，療程2～4周；呼吸困難明顯或影像學表現(xiàn)較重的患者，給予甲強龍40～80 mg/d或0.5～1.0 mg（/kg·d），癥狀緩解后每2周減量10 mg，從20 mg開始，每周減少5 mg直至停止；激素治療同時應預防性應用抗肺孢子菌肺炎及真菌感染的藥物。免疫抑制藥物（如硫唑嘌呤）可作為糖皮質激素不耐受或治療效果不佳的備選藥物[74]。病情較輕、經治療癥狀完全緩解、影像學吸收后需再次應用化療藥物時，可考慮同時服用小劑量皮質激素（如潑尼松10～20 mg/d）；肺損傷較重，應避免再次應用引起肺損失的化療藥物。藥物性肺損傷患者的預后差異較大，大部分患者可完全恢復；出現(xiàn)呼吸衰竭、腫瘤進展或糖皮質激素治療的不良作用（如機會感染）可引起患者死亡。

圖1 乳腺癌相關肺損傷的診療流程

4.2 放射性肺損傷的治療

放射性肺炎癥狀輕微時，建議臨床觀察，也可以考慮給予吸入糖皮質激素。癥狀明顯的放射性肺炎可應用全身糖皮質激素治療[75]。推薦用法：起始2～4周給予潑尼松40～60 mg或0.5～1.0 mg/（kg·d）；然后逐漸減量，療程8～12周[76]。糖皮質激素不耐受或難治性患者，可以考慮應用免疫抑制藥物，如硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素[77-78]。氨磷汀等放射保護藥物可降低放射性肺炎的發(fā)生率，但不良反應較明顯[79]。放射性肺纖維化糖皮質激素無效，應避免使用。吡非尼酮、尼達尼布等藥物治療放射性肺纖維化的療效仍需大型隨機臨床試驗證實[80-81]。經治療的放射性肺炎患者總體預后較好，癥狀可完全緩解，肺功能可逐漸恢復，但部分患者可進展至肺纖維化，晚期出現(xiàn)肺動脈高壓、肺源性心臟病。放射性肺損傷的預防：嚴格掌握放療適應證，避免不必要的區(qū)域淋巴結照射；避免放療期間同時使用增加肺損傷的藥物；運用靜態(tài)調強技術（intensity modulated radiotherapy，IMRT）、容積旋轉調強技術（volumetric modulated arc therapy，VMAT）等精確放療技術及俯臥位、深吸氣末屏氣等治療形式，盡量減少肺受照射體積。