徐寧，趙怡

(聊城市第二人民醫(yī)院：1關(guān)節(jié)外科，2華美院區(qū)綜合外科，山東 聊城 252600)

骨性關(guān)節(jié)炎又稱老年性膝關(guān)節(jié)炎，是一種以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病。目前，對(duì)于病情嚴(yán)重患者的治療手段以全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)為主，但術(shù)后易出現(xiàn)下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)等并發(fā)癥，若不及時(shí)干預(yù)，會(huì)繼發(fā)肺栓塞或者腦梗死，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致患者死亡，且并發(fā)癥隨著年齡的增加而增加[1]。臨床常規(guī)采用注射低分子肝素或者口服華法林等抗凝藥物預(yù)防和治療患者TKA術(shù)后下肢DVT發(fā)生，但其效果并不是很理想[2]。利伐沙班是一種新型抗凝藥物，主要通過(guò)抑制凝血因子Xa的活性、減少凝血酶(凝血因子Ⅱa)生成等發(fā)揮抗凝作用。利伐沙班已廣泛用于靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療，以及非瓣膜性房顫的卒中預(yù)防。目前研究報(bào)道，針對(duì)不同年齡段的患者，利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)具有顯著差異[3]。本研究旨在探討老年患者行TKA術(shù)后使用利伐沙班預(yù)防下肢DVT的有效性及安全性，并探討其作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2017年3月至2018年3月初次在我院行全膝關(guān)節(jié)置換的患者356例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各178例。對(duì)照組中男性91例，女性87例；年齡62～87(71.4±5.9)歲；體質(zhì)量45～79(63.5±9.8)kg。觀察組中男性85例，女性93例；年齡67～86(72.4±8.9)歲；體質(zhì)量44～82(62.7±7.9)kg。2組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡60～85歲；(2)術(shù)前無(wú)DVT；(3)術(shù)前凝血功能指標(biāo)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肝腎等器官衰竭或肺功能障礙；(2)凝血功能紊亂；(3)既往血栓病史。

1.2 方法

觀察組術(shù)后12 h給予利伐沙班(德國(guó)拜耳公司，德國(guó))，10 mg/d，口服。對(duì)照組術(shù)后12 h于皮下注射低分子肝素[賽諾菲安萬(wàn)特(中國(guó))投資有限公司，北京]，4 000 IU/d。2組療程均為12 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察2組患者治療前后凝血指標(biāo)，包括血小板計(jì)數(shù)(platelet,PLT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、D-二聚體、凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)等。采用全自動(dòng)血凝監(jiān)測(cè)儀檢測(cè)凝血指標(biāo)，檢驗(yàn)試劑盒均購(gòu)自南京比迪生物科技有限公司。(2)血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin-6,IL-6)、IL-1β均應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)[KHC3011、KHC0061、KHC0011賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司]。(3)隨訪記錄2組患者術(shù)后下肢DVT發(fā)生和血腫、胃腸道出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并記錄2組患者生存情況。通過(guò)電話、探訪、門診復(fù)查等方式對(duì)2組患者進(jìn)行隨訪(2017年4月至2019年3月)，每月1次，無(wú)失訪病例。DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)見文獻(xiàn)[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用GraphPad Prism 5.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并行Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者炎癥因子比較

治療前2組患者炎癥因子對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與本組治療前相比，治療后2組患者TNF-α、IL-6、IL-1β均明顯降低(P<0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組TNF-α、IL-6、IL-1β顯著降低(P<0.05；表1)。

表1 觀察組與對(duì)照組患者炎癥因子比較Table 1 Comparison of inflammatory indices between two groups

2.2 2組患者凝血指標(biāo)相關(guān)變化

治療前2組患者凝血指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后2組患者PLT、D-二聚體和FIB均明顯降低，而APTT、PT和TT明顯升高。與對(duì)照組比較，觀察組D-二聚體顯著降低(P<0.05；表2)。

表2 2組患者凝血指標(biāo)比較Table 2 Comparison of coagulation parameters between two groups (n=178,

2.3 2組患者治療有效性和安全性比較

隨訪觀察期間，觀察組6個(gè)月時(shí)發(fā)生DVT 3例，肺栓塞1例；12個(gè)月時(shí)發(fā)生下肢DVT 2例；共發(fā)生5例(2.81%)下肢DVT，1例肺栓塞。對(duì)照組3個(gè)月時(shí)發(fā)生下肢DVT 3例、肺栓塞2例；6個(gè)月時(shí)發(fā)生下肢DVT 12例、肺栓塞4例；12個(gè)月時(shí)發(fā)生下肢DVT 7例；共發(fā)生21例(11.80%)下肢DVT，6例肺栓塞。觀察組3個(gè)月時(shí)發(fā)生血腫1例；12個(gè)月時(shí)發(fā)生胃腸道出血1例；共有2例(1.12%)出現(xiàn)不良反應(yīng)。對(duì)照組3個(gè)月時(shí)發(fā)生血腫2例，顱內(nèi)出血2例，胃腸道出血4例；6個(gè)月時(shí)發(fā)生胃腸道出血6例；12個(gè)月時(shí)發(fā)生血腫2例，胃腸道出血3例；共有19例(10.67%)出現(xiàn)不良反應(yīng)。觀察組的療效和安全性高于對(duì)照組(P<0.05;表3)。

表3 2組患者治療有效性和安全性比較Table 3 Comparison of efficiency and safety between two groups [n=178, n(%)]

2.4 生存分析

整個(gè)隨訪期間，觀察組治療后6個(gè)月繼發(fā)肺栓塞死亡1例；對(duì)照組治療后1個(gè)月時(shí)死亡3例、3個(gè)月時(shí)死亡3例、6個(gè)月時(shí)死亡1例，共計(jì)死亡7例。2組患者Kaplan-Meier生存曲線如圖1所示。Log-rank檢驗(yàn)表明2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.614，P=0.032)。

圖1 2組患者TKA術(shù)后的生存曲線Figure 1 Survival curves for the subjects after total knee arthroplasty

3 討 論

TKA是骨科大手術(shù)，老年人因身體機(jī)能下降，易導(dǎo)致下肢DVT的發(fā)生，繼發(fā)肺栓塞、殘疾，甚至發(fā)展至死亡。對(duì)于這類下肢DVT形成風(fēng)險(xiǎn)較高的TKA手術(shù)，臨床上推薦使用注射低分子肝素或者口服華法林來(lái)預(yù)防下肢DVT形成[2]。但皮下注射低分子肝素可能出現(xiàn)皮下淤血或者硬結(jié)等并發(fā)癥，口服華法林的藥代動(dòng)力學(xué)易受食物、藥物及遺傳因素的影響，起效速度慢、穩(wěn)定性差，且用藥期間需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normaized ratio,INR)[5]。因此，研發(fā)新型的抗凝藥物是目前預(yù)防和治療下肢DVT的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，主要通過(guò)抑制凝血因子Xa的活性、減少凝血酶(凝血因子Ⅱa)生成而發(fā)揮抗凝作用。楊霞等[1]研究表明，利伐沙班治療DVT的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的抗凝治療方式，且不會(huì)增加大出血、死亡等風(fēng)險(xiǎn)。但是，Burgazli等[6]和左麗等[7]研究表明，利伐沙班更容易引起高齡患者胃腸道出血，造成患者死亡。本研究使用低劑量利伐沙班預(yù)防老年TKA術(shù)后下肢DVT的發(fā)生，利伐沙班觀察組與低分子肝素對(duì)照組相比，D-二聚體明顯降低。利伐沙班觀察組下肢DVT的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示利伐沙班可改善患者體內(nèi)高血凝狀態(tài)，降低下肢DVT的發(fā)生率。這與崔建雙等[5]和黃承[8]的研究一致，提示使用低劑量利伐沙班可有效預(yù)防老年TKA術(shù)后下肢DVT的發(fā)生。除此之外，本研究結(jié)果還顯示，觀察組出血性并發(fā)癥發(fā)生率和45 d的死亡率明顯低于對(duì)照組，且對(duì)照組發(fā)現(xiàn)2例嚴(yán)重出血并死亡的患者，而利伐沙班觀察組中未出現(xiàn)嚴(yán)重出血并死亡患者。這與劉蕾等[9]的研究一致，提示老年患者使用低劑量利伐沙班是安全可行的。

下肢DVT的形成是多種因素共同作用的結(jié)果。近年來(lái)臨床研究表明下肢DVT的形成也與炎癥有關(guān)?；颊呓邮苁中g(shù)受到創(chuàng)傷時(shí)，血清中的炎癥因子顯著升高，損傷血管內(nèi)皮功能，聚集血小板，加重高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成，血栓的形成又可刺激靜脈壁發(fā)生更顯著炎癥反應(yīng)。因此，炎癥因子是評(píng)估術(shù)后是否發(fā)生血栓的關(guān)鍵性指標(biāo)之一。本研究結(jié)果表明，利伐沙班觀察組與低分子肝素對(duì)照組比較，炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β明顯降低。這與魏明等[10]和彭遠(yuǎn)程等[11]的研究結(jié)果一致，提示術(shù)后使用低劑量利伐沙班可以改善患者體內(nèi)炎癥因子水平，從而有效預(yù)防患者術(shù)后下肢DVT的形成。

綜上所述，利伐沙班在老年膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防DVT的效果和安全性優(yōu)于低分子肝素，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。