蓋巧玥 冷芳群 趙 琴 劉振謐

四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院 四川大學(xué)華西第四醫(yī)院，四川成都 610041

輔助生殖技術(shù)是指采用醫(yī)學(xué)手段幫助不育夫妻妊娠的技術(shù)，包括人工受精、體外受精（in vitro fertilization，IVF）-胚胎移植。有研究表明每周期的妊娠成功率為8.60%～42.60%[1-2]。影響IVF-ET妊娠結(jié)局的主要因素有子宮內(nèi)膜容受性、胚胎發(fā)育潛能和孕婦心理狀況等[3]。其中，三分之二的種植失敗皆由子宮內(nèi)膜容受性缺陷導(dǎo)致[4]。而子宮內(nèi)膜厚度（ET）是子宮內(nèi)膜容受性超聲檢測(cè)的重要參數(shù)之一。目前國(guó)內(nèi)外大部分相關(guān)研究為小樣本研究，無法客觀系統(tǒng)評(píng)價(jià)二者的相關(guān)性，故對(duì)ET預(yù)測(cè)IVF妊娠結(jié)局的臨床價(jià)值尚無統(tǒng)一結(jié)論。本研究對(duì)已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，研究HCG日ET與妊娠結(jié)局的相關(guān)性，為尋找胚胎移植的最佳時(shí)機(jī)提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）觀察性研究；（2）研究?jī)?nèi)容為ET與IVF妊娠率的相關(guān)性分析；（3）納入研究的資料應(yīng)包括兩組的病例數(shù)、ET的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差；（4）須在HCG注射日經(jīng)陰道多普勒超聲測(cè)量。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）系統(tǒng)綜述、會(huì)議報(bào)告或個(gè)案報(bào)道、系列病例報(bào)道等；（2）必要信息不完整或者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）研究對(duì)象存在宮腔病變或者文章涉及捐卵相關(guān)研究。

1.2 檢索策略

查閱從建庫起到2019年12月17日中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、EMbase、Medline數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)HCG日經(jīng)陰道多普勒超聲檢測(cè)的ET對(duì)預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的研究；并進(jìn)一步檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞包括ultrasonography，endometrium，fertilization in vitro or embryo transfer，pregnancy outcome or pregnancy rate；中文檢索詞包括超聲，子宮內(nèi)膜，IVF或胚胎移植，妊娠結(jié)局或妊娠率。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位作者根據(jù)1.1，獨(dú)自進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、信息提取并交叉核對(duì)，如遇分歧，由第三位作者協(xié)助判斷，缺乏的資料聯(lián)系作者予以補(bǔ)充。先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文確定是否納入。

資料提取內(nèi)容：（1）文題、發(fā)表日期等基線資料；（2）妊娠結(jié)局和HCG日ET。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位作者采用Appraisal tool for Cross-Sectional Studies（AXIS）工具獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的證據(jù)質(zhì)量[5]，再相互核對(duì)，產(chǎn)生分歧時(shí)由第三方協(xié)助判斷。參考Sacolo H等[6]利用AXIS工具中的10個(gè)條目[注：AXIS條目的具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）明確目的的定義；（2）研究設(shè)計(jì)適合既定的目標(biāo)；（3）樣本量合理；（4）明確定義目標(biāo)人群：適當(dāng)?shù)娜丝诨鶖?shù)/無偏倚抽樣；（5）使用之前試用、試驗(yàn)或發(fā)布的工具正確地測(cè)量了危險(xiǎn)因素和結(jié)局變量；（6）充分描述了方法（包括統(tǒng)計(jì)學(xué)方法）以讓它們能夠重復(fù)；（7）結(jié)果的分析在描述的方法里呈現(xiàn)過；（8）作者的結(jié)果證明了討論和總結(jié)合理；（9）討論了研究的局限性；（10）獲得參與者的道德認(rèn)可或同意。]進(jìn)行評(píng)分，總分1～4分（低等）；5～7分（中等），8～10分（高等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

ET是服從正態(tài)分布的連續(xù)性隨機(jī)變量，效應(yīng)指標(biāo)可選擇加權(quán)均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差。分析各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性大小，若較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。之后參照文獻(xiàn)[7]的方法分別合并妊娠組和未妊娠組ET均值，繪制Meta分析森林圖，以上統(tǒng)計(jì)分析均由RevMan5.3軟件完成。最后使用STATA12.0軟件進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)并分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)檢索共獲取444篇相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入22篇文獻(xiàn)[8-29]，共3990名研究對(duì)象，（妊娠組1880名，非妊娠組2110名），見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

對(duì)研究對(duì)象所處國(guó)家地區(qū)、平均年齡、不孕年限、研究總例數(shù)以及結(jié)局指標(biāo)等項(xiàng)目進(jìn)行總結(jié)，見表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

在納入的22篇研究中，1篇滿足9條標(biāo)準(zhǔn)[12]，5篇達(dá)到8條標(biāo)準(zhǔn)[8，10，11，17，19]，15篇達(dá)到7條標(biāo)準(zhǔn)[9，13-16，19-22，24-29]。由于22篇文章均屬于非概率抽樣，對(duì)樣本量大小均未進(jìn)行評(píng)估，故AXIS條目中的第三條均未得分；使用超聲測(cè)量對(duì)操作者依賴性較高，對(duì)未描述具體測(cè)量方法的研究，其測(cè)量結(jié)果的可重復(fù)性低，故第五條不得分；多篇文獻(xiàn)均未評(píng)價(jià)文章的局限性，第九條不得分。綜上，本研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)的總分?jǐn)?shù)位于中等或高等，均分7.32，可認(rèn)為納入研究的內(nèi)容較為可靠，總體質(zhì)量較好，見表1。

表1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

在納入的22項(xiàng)研究中，有21項(xiàng)直接報(bào)道了研究對(duì)象在HCG日ET，另外1項(xiàng)僅報(bào)道了其中位數(shù)值和四分位數(shù)間距值，采用相關(guān)方法[30]計(jì)算得到ET的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差，見表2，換算統(tǒng)一納入研究的數(shù)據(jù)量綱（單位：mm）。各研究間的平均數(shù)差異較小，選擇加權(quán)均數(shù)差作為效應(yīng)指標(biāo)。因HCG日ET與妊娠結(jié)局關(guān)系的各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＞50%），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果：妊娠組在HCG日的ET值比非妊娠組高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI（0.29，0.89），P＜0.00001]，見圖2。

表2 妊娠組與未妊娠組HCG日ET均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差合并結(jié)果（±s，mm）

表2 妊娠組與未妊娠組HCG日ET均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差合并結(jié)果（±s，mm）

妊娠組例數(shù) 妊娠組HCG日ET 非妊娠組例數(shù)非妊娠組HCG日ET 1880 11.45±2.50 2110 10.96±2.46

圖2 妊娠組與非妊娠組HCG日ET比較的Meta分析

各研究間存在異質(zhì)性，因此進(jìn)行單因素敏感度分析，單次按順序排除一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)后看剩余研究合并的結(jié)果是否有較大改變，顯示在逐一排除研究后所得的結(jié)果與未排除前類似。然而，排除譚季春、錢衛(wèi)平、陳卓等三篇文獻(xiàn)后的結(jié)果顯示剩余的各研究間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.17，I2=23%）。

2.5 發(fā)表偏移

先采用漏斗圖對(duì)發(fā)表偏移進(jìn)行分析，顯示納入研究在漏斗圖兩側(cè)分布的對(duì)稱性較好，見圖3，提示存在發(fā)表偏移的可能性較小，采用Egger's檢驗(yàn)得到P=0.32，提示未見發(fā)表偏倚。

圖3 HCG日ET與妊娠結(jié)局關(guān)系發(fā)表偏移的漏斗圖分析

3 討論

3.1 本研究主要發(fā)現(xiàn)及納入研究質(zhì)量小結(jié)

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入22項(xiàng)關(guān)于ET與妊娠結(jié)局關(guān)系的研究，3990名處于IVF周期的婦女。結(jié)果顯示妊娠組婦女的ET平均值高于非妊娠組［（11.45±2.50）mm vs.（10.96±2.46）mm］，提 示HCG日ET與妊娠結(jié)局存在相關(guān)性（P＜0.00001）。納入的22項(xiàng)研究均為橫斷面研究，研究質(zhì)量為中等到高等，反映Meta結(jié)果的可信度較高；本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，具體見上述敏感性和發(fā)表偏倚分析。使用超聲測(cè)量ET可以在一定程度上預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。

3.2 HCG日子宮內(nèi)膜厚度與妊娠結(jié)局關(guān)系研究進(jìn)展

子宮內(nèi)膜容受性在很大程度上影響著妊娠結(jié)局，ET是反映子宮內(nèi)膜容受性的較好指標(biāo)。但目前，HCG日ET預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局是否有效的結(jié)論還不統(tǒng)一，部分研究的結(jié)果顯示ET和IVF的妊娠結(jié)局呈正相關(guān)，內(nèi)膜越厚妊娠率越高[31]。子宮內(nèi)膜薄的患者臨床妊娠率低可能由于此類患者功能層內(nèi)膜相對(duì)薄，這就使胚胎植入后距基底層內(nèi)膜比較近，而基底層內(nèi)膜氧濃度較高，對(duì)胚胎的種植不利。目前，具體機(jī)制仍在研究當(dāng)中[32]。

目前，未見將ET值作為連續(xù)性變量對(duì)妊娠結(jié)局預(yù)測(cè)的客觀分析報(bào)告，此次Meta分析為這一領(lǐng)域提供依據(jù)，同時(shí)希望研究結(jié)果及結(jié)論可以為運(yùn)用輔助生殖技術(shù)時(shí)預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局提供一定的參考價(jià)值。

3.3 本次研究的局限性

本次Meta分析也存在局限性：（1）納入研究絕大多數(shù)都是國(guó)內(nèi)研究，且均已發(fā)表，未檢索灰色文獻(xiàn)，可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)表偏倚；（2）本次研究納入的研究類型單一，均為橫斷面研究；（3）超聲檢測(cè)的ET值受到操作者的經(jīng)驗(yàn)和技巧的影響，此外使用的儀器型號(hào)不一致也會(huì)有一定的影響。綜上所述，本次Meta分析的結(jié)論仍需更多的高質(zhì)量研究進(jìn)行驗(yàn)證。