廣西柳州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 廣西柳州 545006

伴隨交通事故、高處墜落傷意外事件高發(fā)，重癥顱腦損傷發(fā)生率逐年升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)顱腦損傷的發(fā)病率已達(dá)到100例/10萬(wàn)人，而重型顱腦損傷可占到18%～20%[1]。重型顱腦損傷是指廣泛腦挫裂傷、原發(fā)或繼發(fā)性腦干損傷、顱內(nèi)血腫導(dǎo)致傷后立即昏迷或意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征且生命征不穩(wěn)定，格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow coma scale,GCS）≤8分，時(shí)間超過(guò)6h 者，具有病情復(fù)雜、進(jìn)展急驟、治療困難、致殘率及致死率高等特點(diǎn)[2]。鎮(zhèn)靜治療已經(jīng)被公認(rèn)為可以減輕重型顱腦損傷患者應(yīng)激反應(yīng)和腦能量代謝，起到腦保護(hù)作用，但鎮(zhèn)靜治療藥物的選擇尚存在爭(zhēng)議[3]。腦脊液乳酸（Cerebrospinal fluid lactate,CSF-LA）水平已被證實(shí)與重型顱腦損傷的嚴(yán)重程度和預(yù)后關(guān)系密切。為研究不同鎮(zhèn)靜藥物對(duì)重型顱腦損傷患者CSF-LA 的影響，本研究納入60例重型顱腦損傷患者分別給予咪達(dá)唑侖、丙泊酚和右美托咪定治療，對(duì)比觀(guān)察療效及預(yù)后，探究不同鎮(zhèn)靜藥物治療在重型顱腦損傷患者中的應(yīng)用價(jià)值以及CSF-LA 的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2019年1月間我院ICU收治的重型顱腦損傷患者60例，隨機(jī)分為3組進(jìn)行治療：咪達(dá)唑侖組20例（A組）、丙泊酚組20例（B組）、右美托咪定組20例（C組）。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《現(xiàn)代顱腦損傷學(xué)》中關(guān)于重型顱腦損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：因廣泛腦挫裂傷、原發(fā)或繼發(fā)腦干損傷、顱內(nèi)血腫導(dǎo)致昏迷或意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，GCS評(píng)分5-8分，時(shí)間超過(guò)6 h；入住ICU時(shí)心率≥60次/分，平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg，動(dòng)脈血乳酸≤2 mmol/L，腦脊液乳酸≥2 mmol/L，生存或住院時(shí)間≥7d。

排除標(biāo)準(zhǔn)：晚期腦疝，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或循環(huán)衰竭，有顱腦損傷之外的嚴(yán)重多發(fā)傷，有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身感染，有嚴(yán)重活動(dòng)性出血，妊娠期、哺乳期的婦女，既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液疾病、糖尿病以及嚴(yán)重心臟、肺臟、腎臟、肝臟等基礎(chǔ)疾病。

1.3 方法

所有患者進(jìn)入ICU 后，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)顱腦生命征、動(dòng)脈有創(chuàng)血壓、顱內(nèi)壓、心率、CVP 及出入量，予機(jī)械通氣、鎮(zhèn)痛、脫水降顱壓、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、護(hù)胃、預(yù)防癲癇、調(diào)節(jié)體溫、控制血糖及對(duì)癥支持治療，均留置有腦室外引流管。

A組給予右美托咪定注射液負(fù)荷劑量1μg/kg 靜脈泵入10min，再以0.2-0.7μg/（kg·h）靜脈泵入維持；B組給予咪達(dá)唑侖注射液負(fù)荷劑量0.06mg/kg 靜脈泵入10min，再以0.08-0.10mg/（kg·h）靜脈泵入維持；C組給予丙泊酚注射液負(fù)荷劑量0.5-1mg/kg 靜脈泵入1-5min，再以0.3-4.0mg/（kg·h）靜脈泵入維持。根據(jù)鎮(zhèn)靜深度調(diào)整用藥劑量，鎮(zhèn)靜深度采用RASS評(píng)分，達(dá)到0——4分為目標(biāo)。

顱內(nèi)壓的測(cè)定：患者平臥位，無(wú)躁動(dòng)、無(wú)咳嗽，未進(jìn)行吸痰、翻身或給予其他外界刺激下進(jìn)行，確保腦室引流管通暢，垂直腦室引流管，以?xún)蓚?cè)外耳道連線(xiàn)為零點(diǎn)，此時(shí)引流管中腦脊液高度在量尺上的讀數(shù)即為顱內(nèi)壓。若已拔除腦室外引流管，則通過(guò)無(wú)創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)儀或者腰穿測(cè)量顱內(nèi)壓。

腦脊液乳酸的測(cè)量：在嚴(yán)格遵循無(wú)菌原則前提下，通過(guò)腦室引流管三通接頭留取腦脊液標(biāo)本2ml，5min 內(nèi)利用床旁血?dú)夥治鰞x檢測(cè)腦脊液乳酸，并同步抽取動(dòng)脈血檢測(cè)動(dòng)脈血乳酸。如已拔除腦室引流管，則通過(guò)腰穿留取腦脊液檢測(cè)腦脊液乳酸。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

每日觀(guān)察記錄患者心率、顱內(nèi)壓、腦脊液乳酸變化，記錄治療前后GCS評(píng)分、APACHE-II評(píng)分變化，治療期間是否發(fā)生低血壓或心律失常等藥物不良反應(yīng)、ICU 停留時(shí)間、28天病死率以及3個(gè)月后GOS 預(yù)后情況。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Glasgow 評(píng)分判斷病人的昏迷程度：14-12分為輕度昏迷，11-9分為中度昏迷，8-4分為重度昏迷，3分罕有生存。根據(jù)格拉斯哥結(jié)果評(píng)分（GOS）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)預(yù)后：Ⅰ級(jí)為死亡，Ⅱ級(jí)為植物生存，Ⅲ級(jí)為重殘，神志清楚，生活需要他人照料，Ⅳ級(jí)為中殘，生活能自理，Ⅴ級(jí)為良好，能完全獨(dú)立生活、學(xué)習(xí)，Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者視為預(yù)后不良，Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者視為預(yù)后良好。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究共納入2017年1月～2019年1月間我院ICU收治的重型顱腦損傷患者60例，男28例，女32例，年齡28-70歲，GCS評(píng)分5-6分，APACHE Ⅱ評(píng)分16-19分，隨機(jī)分為三組。三組患者性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 治療前后各指標(biāo)水平變化情況的比較

1）治療后2d，三組患者腦脊液乳酸、顱內(nèi)壓、心率水平均明顯低于治療前（P＜0.05），但三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2）從治療后4d 開(kāi)始，三組間患者腦脊液乳酸水平存在顯著差異（P＜0.05）；隨治療進(jìn)展，腦脊液乳酸水平逐漸降低，B組和C組腦脊液乳酸水平變化相似，均較A組下降更多。3）從治療后5d 開(kāi)始，三組間患者顱內(nèi)壓水平存在顯著差異（P＜0.05）；其中B組顱內(nèi)壓水平下降最大。4）從治療后4d 開(kāi)始，三組間心率變化表現(xiàn)出明顯差異（P＜0.05），C組對(duì)減慢心率的影響最大。5）比較三組患者治療后GCS評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1、表2。

表1：三組患者治療前后腦脊液乳酸、顱內(nèi)壓和心率的比較（±s，n=20）

表1：三組患者治療前后腦脊液乳酸、顱內(nèi)壓和心率的比較（±s，n=20）

指標(biāo)分組 治療前 治療后1d腦脊液乳酸（mmol/L）A組 7.59±0.43 7.50±0.44 B組 7.37±0.36 7.27±0.36 C組 7.40±0.50 7.30±0.43 F值 1.594 1.892 P值 0.212 0.16顱內(nèi)壓（mmHg）A組 19.65±0.67 19.35±0.75 B組 19.25±0.91 18.80±1.06 C組 19.55±0.76 19.15±0.87 F值 1.401 1.908 P值 0.255 0.158心率（次/分）A組 86.65±8.07 85.70±7.23 B組 85.65±10.85 84.75±9.37 C組 86.65±4.67 85.05±3.49 F值 0.098 0.093 P值 0.907 0.911

表1續(xù)

表2：三組患者GCS評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分比較（±s，n=20）

表2：三組患者GCS評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分比較（±s，n=20）

指標(biāo)時(shí)間 A組 B組 C組 F值 P值GCS評(píng)分（分） 治療前 5.75±0.44 5.50±0.51 5.60±0.50 1.332 0.272治療后7d 7.55±0.51 7.50±0.51 7.50±0.51 0.064 0.938 APACHE Ⅱ評(píng)分（分） 治療前 17.25±1.07 17.25±0.91 17.15±0.81 0.076 0.927

2.3 預(yù)后和不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

三組患者ICU 停留時(shí)間差異顯著（P＜0.05），B組和C組均較A組明顯縮短（P＜0.05），但B組和C組之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率、28天死亡率及3個(gè)月后GOS評(píng)定預(yù)后良好率無(wú)明顯差異（P＞0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3：三組患者預(yù)后和不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

嚴(yán)重創(chuàng)傷刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重躁動(dòng)癥狀，同時(shí)創(chuàng)傷及監(jiān)護(hù)室隔離所致的恐懼、擔(dān)憂(yōu)、壓抑等心理及疼痛不適、睡眠異常等不良因素，進(jìn)一步加重患者躁動(dòng)不安心理。過(guò)分的躁動(dòng)會(huì)影響正常治療實(shí)施，干擾正常的意識(shí)判斷，影響病情評(píng)估。鎮(zhèn)靜治療是重癥患者臨床處理的重要組成部分，ICU 患者實(shí)施鎮(zhèn)靜治療有助于其機(jī)體心理狀態(tài)和生理功能的雙重恢復(fù)，改善患者的預(yù)后。目前很多研究證實(shí)，有效的鎮(zhèn)靜能夠明顯抑制嚴(yán)重病理?yè)p傷后的過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，使患者處于“休眠”狀態(tài)，減少不良刺激和交感神經(jīng)過(guò)度興奮，降低機(jī)體炎癥因子、兒茶酚胺和神經(jīng)肽水平，降低機(jī)體代謝和組織細(xì)胞氧需、氧耗，以便適應(yīng)損傷后的循環(huán)灌注和氧供水平，恢復(fù)因交感神經(jīng)強(qiáng)烈興奮而引起的高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和重要臟器高負(fù)荷狀態(tài)，減輕機(jī)體的代謝紊亂和各臟器的代謝負(fù)擔(dān)，為臟器功能恢復(fù)創(chuàng)造條件、贏得時(shí)間，最后達(dá)到保護(hù)和治療器官功能的效果[4-5]，并可以恢復(fù)和維持腦氧供需平衡，減輕腦組織應(yīng)激后的二次損傷，緩解繼發(fā)性腦水腫和缺血、缺氧損害，發(fā)揮腦保護(hù)作用，進(jìn)而改善腦損傷患者預(yù)后和舒適度，且降低并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率[6-7]。因此在重癥顱腦損傷治療中，選擇安全有效的鎮(zhèn)靜藥物具有積極的臨床意義。然而目前重癥顱腦損傷患者中的鎮(zhèn)靜應(yīng)用仍存在較大爭(zhēng)議，本研究研究了三種ICU 常用鎮(zhèn)靜藥物對(duì)重癥顱腦損傷患者的療效。

咪達(dá)唑侖是常用的苯二氮類(lèi)鎮(zhèn)靜藥物，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和癲癇、中樞性肌松等作用，其起效快、靜脈推注后3-5min 起效，蘇醒時(shí)間為50-120min，安全性較高，也常被用于鎮(zhèn)靜和維持。既往研究報(bào)道咪達(dá)唑侖具有一定的腦保護(hù)作用[8]。丙泊酚是臨床上常用的短效靜脈麻醉藥，烷基類(lèi)藥物，通過(guò)激活GABA 受體-氯離子復(fù)合物，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，起效快、蘇醒快。丙泊酚通過(guò)多種機(jī)制（如抑制糖酵解、調(diào)解細(xì)胞因子控制炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡、下調(diào)水通道蛋白4 降低腦水腫等）降低顱內(nèi)壓、腦代謝率、腦組織缺血再灌注損傷、實(shí)現(xiàn)腦保護(hù)作用[9-10]。右美托咪定是臨床上廣泛使用的α2-AR 激動(dòng)劑，主要用于中重癥監(jiān)護(hù)治療階段氣管插管與應(yīng)用呼吸機(jī)患者的鎮(zhèn)靜。臨床研究中指出，重型顱腦外傷患者于術(shù)中應(yīng)用右美托咪定可改善腦氧代謝與減少術(shù)中可能出現(xiàn)的腦缺血缺氧狀態(tài),在一定程度上具有腦保護(hù)作用[11-12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，出血時(shí)應(yīng)用右美托咪定可通過(guò)減少腦血流及氧耗而達(dá)到不破壞神經(jīng)的功效[13]。右美托咪定的腦保護(hù)效應(yīng)主要借助阻礙交感神經(jīng)興奮與調(diào)節(jié)兒茶酚胺釋放、調(diào)節(jié)中樞谷氨酸鹽釋放與阻滯細(xì)胞凋亡與釋放炎癥因子、抗氧化應(yīng)激與調(diào)節(jié)基因表達(dá)等途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)[14]。

本研究結(jié)果顯示，咪達(dá)唑侖、丙泊酚、右美托咪定均可降低腦脊液乳酸（CSF-LA）水平，推測(cè)這三種鎮(zhèn)靜藥物可能是通過(guò)減少腦細(xì)胞氧耗，從而降低CSF-LA 水平發(fā)揮腦保護(hù)作用。大多數(shù)急性重型顱腦損傷患者伴有ICP 升高，顱腦損傷致殘和病死多與ICP 有關(guān)[15-16]。及時(shí)有效地控制ICP、保護(hù)腦組織對(duì)于降低急性重型顱腦損傷患者病死率具有重要的臨床意義，本研究顯示丙泊酚進(jìn)行鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療的同時(shí)，能顯著降低患者顱內(nèi)壓水平。此外，腦氧代謝失衡是顱腦損傷患者出現(xiàn)繼發(fā)性腦損傷的重要影響因素之一，本研究中右美托咪定引起心率明顯降低，通過(guò)抗交感神經(jīng)興奮作用降低患者腦氧耗，改善腦氧代謝，從而起到腦保護(hù)作用，發(fā)揮療效。丙泊酚和右美托咪定治療可以有效縮短ICU 停留時(shí)間，但兩者并無(wú)差異。三種鎮(zhèn)靜藥物治療的不良反應(yīng)發(fā)生率、28天病死率以及3個(gè)月GOS 預(yù)后良好率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，原因可能為研究樣本量較少，缺乏更充實(shí)的臨床證據(jù)明確不同鎮(zhèn)靜藥物對(duì)顱腦損傷預(yù)后的影響及其不良反應(yīng)的發(fā)生情況。后期有待繼續(xù)納入更多病例分析，或設(shè)計(jì)更加科學(xué)縝密的研究探索顱腦損傷的鎮(zhèn)靜治療，準(zhǔn)確評(píng)估，發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)鎮(zhèn)靜藥物及治療方式，使顱腦損傷的鎮(zhèn)靜治療規(guī)范化、程序化、目標(biāo)化。

綜上所述，三種鎮(zhèn)靜藥物均可降低重癥顱腦損傷患者腦脊液乳酸，右美托咪定和丙泊酚的治療效果較咪達(dá)唑侖更好，右美托咪定可通過(guò)抗交感神經(jīng)興奮作用降低患者腦氧耗，改善腦氧代謝，丙泊酚通過(guò)降低腦脊液乳酸及顱內(nèi)壓起到腦保護(hù)作用。但三者預(yù)后無(wú)明顯差別。