張 莉，王 莉，田長征，郝雪蓮

(河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050031)

術后譫妄主要見于危重患者和老年患者。大量研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計外科手術后譫妄發(fā)病高峰期一般在術后1～3 d，術后感染患者的譫妄發(fā)生率是無感染者的72 倍。Cortese等[1]研究表明譫妄患者的外周促炎因子水平升高超過正常值，提示外周炎癥反應與術后譫妄相關。大面積燒傷后急性期患者譫妄的發(fā)生率為13.1%，且預后差、病死率高、住院時間延長，因此，重度燒傷患者術后譫妄的預防及治療尤為重要。目前臨床常用的右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺能受體激動劑，產生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及抑制血漿兒茶酚胺釋放等作用，對呼吸無抑制作用，且減少術中鎮(zhèn)痛藥及鎮(zhèn)靜藥物的用量。研究證實，右美托咪定可以預防心臟手術術后譫妄的發(fā)生，降低術后并發(fā)癥的發(fā)生，縮短機械通氣時間[2]。本研究探討右美托咪定是否影響燒傷患者的炎性反應、血流動力學，能否降低重度燒傷術后譫妄的發(fā)生率，旨在為術后譫妄的預防與治療提供依據(jù)。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2018年12月—2019年6月我院收治的擇期行燒傷創(chuàng)面切削痂植皮術的重度燒傷患者40例，美國麻醉協(xié)會分級(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級Ⅱ級或Ⅲ級，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，每組各20例。對照組男性12例，女性8例，年齡65～80歲，平均(70.1±4.1)歲，體重50～76 kg，平均(67.9±6.6) kg；右美托咪定組男性8例，女性12例，年齡65～80歲，平均(72.0±4.8)歲，體重50～76 kg，平均(67.1±6.8) kg。兩組性別、年齡、體重差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者術前均無精神疾病，認知能力正常，未長期使用影響神經(jīng)精神功能藥物和酗酒，無嚴重疾病(如膿毒血癥、腎或肝衰竭、嚴重呼吸功能衰竭)，無腦外傷或腦卒中病史。且排除因術中嚴重不良反應或手術意外中斷試驗的患者。

本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意且簽署知情同意書。

1.2麻醉方法 患者術前常規(guī)禁食水，均無術前用藥。入手術室后，開放外周靜脈通路，監(jiān)測心電圖、血壓、脈搏氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓，并檢測觀察腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)，局部麻醉下行橈動脈穿刺置管以建立有創(chuàng)動脈血壓監(jiān)測。麻醉誘導給藥前，右美托咪定組給予鹽酸右美托咪定1 μg/kg負荷量，輸注10 min，對照組同樣方法給予相同容量的生理鹽水。常規(guī)麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼0.4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，順阿曲庫銨0.2 mg/kg，給氧去氮后經(jīng)口明視下置入氣管導管行機械通氣。調整呼吸參數(shù)為潮氣量6～8 mL/kg，吸呼比1∶2，呼吸頻率12～16次/min。麻醉維持：右美托咪定組右美托咪定給予負荷量后以0.5 μg·kg-1·h-1的速度泵注，手術結束前30 min停藥，對照組以同樣的方法泵注相同容量的生理鹽水。另外靜脈輸注瑞芬太尼0.1～0.5 μg·kg-1·h-1，丙泊酚6～8 mg·kg-1·h-1，術中間斷靜脈注射順阿曲庫銨0.03 mg/kg 。術中維持BIS值40～60，平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)波動幅度不超過基礎值的±20%，若低于基礎值的20%時，給予麻黃堿6 mg間斷靜脈注射，心率如果低于50次/min時，給予阿托品0.5 mg靜脈注射。術畢待患者清醒后，拔除氣管導管送返病房。

1.3標本采集 記錄麻醉誘導給藥前1 min(T1)、誘導后10 min(T2)、手術結束后1 h(T3)的心率(heart rate，HR)和MAP，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定T1、T2、T3、術后24 h(T4)外周血血漿IL-1β和IL-6濃度，術前1 d(T0)和T4、術后48 h(T5)和術后72 h(T6)血清星形膠質細胞S-100β(S-100β蛋白)濃度，采用ICU意識模糊評估法于T3、T4、T5、T6評估患者譫妄的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用t檢驗和重復測量的方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1兩組HR和MAP比較 右美托咪定組HR和MAP在T2、T3均低于對照組，2組HR和MAP在組間、時點間和組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組血漿IL-1β和IL-6比較 兩組IL-1β和IL-6濃度呈上升趨勢，右美托咪定組IL-1β和IL-6濃度在T2、T3、T4顯著低于對照組，兩組IL-1β和IL-6濃度在組間、時點間和組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組血清S-100β蛋白比較 兩組S-100β蛋白水平呈現(xiàn)先升后降趨勢，右美托咪定組T4、T5、T6時S-100β蛋白水平低于對照組，兩組S-100β蛋白水平在組間、時點間和組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 兩組HR和MAP的比較

表2 兩組IL-1β和IL-6的比較

表3 兩組S-100β的比較

2.4兩組患者譫妄率的比較 右美托咪定組術后譫妄發(fā)1例，發(fā)生率為5%，對照組譫妄12例，發(fā)生率為60%，右美托咪定組術后譫妄發(fā)生率低于對照組(χ2=13.789，P<0.001)。

3 討 論

大面積燒傷在醫(yī)學界被稱為全身炎性反應性疾病，其表現(xiàn)為機體在燒傷后免疫系統(tǒng)激活，大量炎性因子釋放入血，燒傷及壞死組織的毒素釋放、再吸收，造成炎性反應介質的釋放、轉運和堆積，最終惡化為膿毒血癥或多器官功能障礙綜合征，甚至死亡。有動物實驗研究表明燒傷面積大于體表面積的30% 可導致神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應，出現(xiàn)神經(jīng)損傷和大腦水腫，從而引起譫妄。因此大面積燒傷患者及時進行切削痂植皮術，既可以清除感染及壞死組織，避免毒素的再次釋放及重吸收，又可以封閉創(chuàng)面，是控制燒傷惡化進程、預防膿毒血癥、降低術后譫妄發(fā)生率的重要治療方式。

在燒傷手術過程中，低血壓、低血氧，手術時間過長、麻醉藥物使用量大等均可增加術后譫妄發(fā)生的概率。國外曾對老年全身麻醉患者研究，顯示誘導期常發(fā)生的低血壓引起腦灌注量減少，術后更易發(fā)生譫妄[3]，腦灌注量減少導致腦氧飽和度的降低，也是術后譫妄發(fā)生的危險因素之一[4]。在2017年，由歐洲麻醉學會發(fā)布的術后譫妄指南，提出目前對術后譫妄沒有特異性的治療方法和藥物，因此預防比治療更重要[5]。右美托咪定高選擇性激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2受體，輔助調節(jié)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，這對降低術后譫妄的發(fā)生率起到重要的積極作用。國外研究表明右美托咪定使患者的鎮(zhèn)靜更加接近生理的睡眠——覺醒周期，具有可喚醒性，因此避免了睡眠周期破壞導致的譫妄[6-7]。另外，右美托咪定的輔助鎮(zhèn)痛作用還減少了鎮(zhèn)痛藥物的使用，降低了鎮(zhèn)痛藥物導致的譫妄發(fā)生率[8]。

IL-1β和IL-6是機體炎癥反應的啟動因子，可觸發(fā)下游炎性瀑布反應，其中IL-1β協(xié)同細胞因子激活淋巴細胞后，誘導其他炎性因子的釋放，最終導致神經(jīng)元的損傷[9]，其水平間接反映了病情的嚴重程度及預后。本研究中右美托咪定組及對照組的血漿IL-1β和IL-6濃度在T2～T4時較T1時升高，考慮麻醉及手術因素加劇了炎癥反應，而右美托咪定組在T2～T4均低于對照組(P<0.05)，且右美托咪定組在T2～T3時HR和MAP較對照組降低(P<0.05)，說明右美托咪定可以一定程度降低燒傷患者術中的應激及炎癥反應。研究顯示術后譫妄的患者血清IL-6水平較非譫妄患者增加近一倍，證實炎癥反應與術后譫妄的發(fā)生密切相關[10-11]。右美托咪定通過抑制手術及麻醉引起的氧化應激反應，抑制腦內小膠質細胞的炎性反應[12]。以上這些可以推斷，右美托咪定也可以通過降低燒傷患者圍術期IL-1β和IL-6水平，從而降低術后譫妄的發(fā)生率。

S-100β蛋白主要由星形膠質細胞表達，當腦損傷發(fā)生后，患者顱腦出現(xiàn)急性炎癥反應，S-100β蛋白合成和分泌增加，適量表達有利于損傷部位的修復，而高水平時卻有神經(jīng)毒性，可誘導腦細胞發(fā)生凋亡，因此S-100β是一種主要反應腦損傷的生化標志物，具有特異性及高敏感性，其在血清中的表達水平與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度及預后密切相關[13]。本研究中兩組血清S-100β蛋白水平在T4～T6明顯升高，右美托咪定組T4～T6時S-100β蛋白水平低于生理鹽水組(P<0.05)，說明右美托咪定發(fā)揮減輕腦損傷、保護腦組織及神經(jīng)系統(tǒng)的作用，降低患者術后譫妄的發(fā)生率[14]。此結果與某研究結論一致，右美托咪定應用于老年食管癌根治術，通過降低患者腦損傷減輕術后譫妄的發(fā)生率[15]。另外薄立軍等[16]對腦缺血缺氧新生大鼠的動物實驗研究表明，使用右美托咪定可以減少神經(jīng)元的凋亡。右美托咪定一方面有效保護海馬神經(jīng)元[17]，另一方面降低腦部傷害性神經(jīng)遞質的能量釋放[18]，發(fā)揮保護腦組織的作用。

綜上所述，術中給予泵注右美托咪定可降低IL-1β和IL-6的水平，減輕炎癥反應，降低S-100β蛋白，從而降低燒傷患者術后譫妄發(fā)生率。