廖小蘭，汪 瀅，黃愛文，郭秀強，賴彥嵐，宋洪濤 （中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九OO 醫(yī)院：. 臨床藥學(xué)科, . 藥劑科，福建 福州 35005, 3. 沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽 006）

鹽酸安羅替尼（AL3818）商品名?？删S，是我國自主研發(fā)的1.1 類新藥。安羅替尼是一種以血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子（PDGFR）、干細胞因子（c-kit）受體為靶點的新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）[1]。截止目前安羅替尼已獲國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，用于三線治療非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），以及二線治療軟組織肉瘤（STS）。同時，安羅替尼單藥或聯(lián)合放化療、PD-1/PDL-1 治療惡性腫瘤的多個臨床試驗正在開展中。預(yù)計會有越來越多的患者使用安羅替尼，因此亟需了解其不良反應(yīng)特性。

與大部分VEGFR 抑制劑相同，高血壓也是安羅替尼常見的不良反應(yīng)之一，然而，在臨床試驗中高血壓發(fā)生率報道具有很大的差異。先前的薈萃分析(Meta-analysis) 表明，使用VEGFR 抑制劑與高血壓發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)[2-7]，但目前國內(nèi)外暫無關(guān)于安羅替尼高血壓發(fā)生率和發(fā)生風(fēng)險的Meta 分析報道。由于高血壓控制不佳可能導(dǎo)致劑量下調(diào)、嚴重的心血管事件甚至危及生命的后果，所以確定與安羅替尼相關(guān)的高血壓發(fā)生率和發(fā)生風(fēng)險十分重要。本研究擬對已發(fā)表的臨床試驗進行Meta 分析，以確定其總體發(fā)生率和風(fēng)險。同時探索VEGFR 抑制劑之間高血壓發(fā)生的差異，這可能會為理解其潛在機制以及制定治療策略提供更多的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

英文以“anlotinib”“AL3818”“clinical trial”等為檢索詞，檢索 Pubmed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫，同時檢索美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）獲得會議論文，通過ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站獲得相關(guān)臨床試驗信息。中文以“安羅替尼”“福可維”“AL3818”“臨床試驗”等為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2020 年7 月，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的與安羅替尼相關(guān)的臨床試驗。

1.2 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①前瞻性Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗；②受試者經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)檢查證實為癌癥患者；③試驗組使用安羅替尼單藥；④結(jié)局指標(biāo)至少包含以下其中一種：發(fā)生所有等級或高等級（≥3 級）高血壓事件。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻；②動物實驗；③Ⅰ期臨床試驗；④回顧性研究；⑤觀察性研究；⑥病例報道；⑦試驗組聯(lián)合用藥；⑧未詳細報道本研究定義的結(jié)局指標(biāo)；⑨通訊或評論；⑩同一試驗的亞組分析。

1.3 數(shù)據(jù)提取和臨床結(jié)局指標(biāo)

由2 名研究者獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，并進行交叉核對，如出現(xiàn)分歧則通過討論或咨詢第三方解決。對于每一項研究提取以下信息：第一作者姓名、惡性腫瘤種類、試驗階段和類型、治療方案和對照方案、納入分析的患者人數(shù)及總?cè)藬?shù)以及發(fā)生高血壓事件的人數(shù)等。納入的研究根據(jù)美國國家癌癥研究所的統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn)（3.0 或4.0 版本；http://ctep.cancer.gov）對高血壓事件進行評估和記錄，高等級（≥3 級）為嚴重的不良事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用R 軟件（3.6.0 版本）中的meta 程序包進行Meta 分析，根據(jù)提取到的數(shù)據(jù)，計算與安羅替尼相關(guān)的高血壓發(fā)生率及其95%置信區(qū)間（CI）。為了準(zhǔn)確計算相對風(fēng)險（RR）及其95% CI，僅納入對照組為安慰劑的隨機對照試驗（RCT）的數(shù)據(jù)。采用I2和Q 統(tǒng)計量評估納入研究的異質(zhì)性，I2≥50%，P＜0.05 表明異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，反之，使用固定效應(yīng)模型進行合并分析。應(yīng)用SPSS 軟件（26.0 版本），分析比較安羅替尼與各種VEGFR 抑制劑的高血壓發(fā)生率。雙側(cè)P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初篩后共獲得文獻170 篇，經(jīng)閱讀文題和摘要后篩選出15 篇文獻，仔細閱讀全文后，納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻13 篇。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入的13 項研究均為英文文獻，包括6 篇前瞻性單臂Ⅱ期臨床試驗，6 篇Ⅱ期RCT 臨床試驗，1 篇Ⅲ期RCT 臨床試驗，共納入1 387 名（安羅替尼：1 187 人，安慰劑：200 人）癌癥患者進行 Meta 分析。納入研究的基本特征詳見表1。

2.3 所有等級高血壓發(fā)生率

納入11 項研究共1 035 例病例用于分析，各個研究所有等級高血壓發(fā)生率在13.3%～67.7%，發(fā)生率最低的是用于SCLC 的Ⅱ期RCT 臨床試驗[8]，發(fā)生率最高的是用于NSCLC 的Ⅲ期RCT 臨床試驗[9]。Meta 分析顯示納入研究之間具有異質(zhì)性(I2=88%, P＜0.01)，因此使用隨機效應(yīng)模型合并，接受安羅替尼治療的患者所有等級高血壓的總發(fā)生率約為47.1%(95%CI:37.7%～56.6%)，結(jié)果見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

2.4 高等級高血壓發(fā)生率

12 項研究報道了接受安羅替尼的患者（合計1 125 例）高等級高血壓發(fā)生率，各項研究的高等級高血壓發(fā)生率在0%～19.0%之間。Meta 分析結(jié)果顯示納入研究之間存在異質(zhì)性(I2=64%, P＜0.01)，因此采用隨機效應(yīng)模型，合并得到安羅替尼高等級高血壓總發(fā)生率約為10.6%(95%CI:7.4%～14.2%)，結(jié)果見圖3。

2.5 發(fā)生高血壓相對風(fēng)險

3 項RCT 研究詳細記錄了試驗組和對照組高血壓發(fā)生情況，2 項對照組為安慰劑，1 項對照組為舒尼替尼，為了明確安羅替尼與安慰劑相比高血壓發(fā)生風(fēng)險，僅納入對照組為安慰劑的2 項RCT 研究。Meta 分析結(jié)果如圖 4 所示，I2=60%，P=0.11 提示研究存在中等異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型合并（RR=5.58, 95%CI:2.29～13.60, P＜0.01）。圖 5 為安羅替尼與安慰劑相比發(fā)生高等級高血壓的相對危險度及Meta 分析森林圖，I2=0%，P=0.54，提示納入的2 項研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并（RR=27.78, 95%CI: 3.56～216.86, P＜0.01）。

2.6 不同VEGFR 抑制劑之間高血壓發(fā)生率差異

比較已發(fā)表的6 個VEGFR 抑制劑藥物高血壓發(fā)生率的Meta 分析文獻，進一步探討了安羅替尼與其他VEGFR 抑制劑高血壓發(fā)生率的差異，表明安羅替尼高等級高血壓發(fā)生率與阿昔替尼（RR=0.79, 95%CI:0.61, 1.02, P=0.066）和卡贊替尼（RR=0.87, 95%CI:0.67, 1.13, P=0.290）相似（見表 2）。

2.7 發(fā)表偏倚分析

Egger 檢驗和Begg 檢驗結(jié)果顯示，納入分析的發(fā)生所有等級高血壓事件（Egger 檢驗：P=0.050，Begg 檢驗：P=0.243）和高等級高血壓事件（Egger檢驗：P=0.366,Begg 檢驗：P=0.243）的相關(guān)文獻未見明顯發(fā)表偏倚。

表1 納入的 13 項研究的基本信息

圖2 安羅替尼所有等級高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

圖3 安羅替尼高等級高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

圖4 安羅替尼與安慰劑相比發(fā)生所有等級高血壓的相對危險度的森林圖

圖5 安羅替尼與安慰劑相比發(fā)生高等級高血壓的相對危險度的森林圖

表2 安羅替尼與其他 VEGFR 抑制劑高血壓發(fā)生率的比較

3 討論

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是參與腫瘤血管生成的關(guān)鍵因子，目前VEGFR 抑制劑是多種癌癥的一線治療藥物。然而，在使用其治療癌癥的同時可能會誘發(fā)高血壓，高血壓不僅會增加心血管系統(tǒng)不良事件的發(fā)生風(fēng)險，還可能累及其他系統(tǒng)，如導(dǎo)致腎臟損害、高血壓性視網(wǎng)膜病變等[21]。

本研究共納入1 387 例病例，研究結(jié)果提示接受安羅替尼治療的癌癥患者高血壓發(fā)生率較高（所有等級47.1%, 95%CI:37.7%～56.6%；高等級10.6%,95%CI:7.4%～14.2%）；與安慰劑相比，安羅替尼高血壓發(fā)生風(fēng)險顯著增加（所有等級RR=5.58, 95%CI:2.29～13.60, P＜0.01；高等級 RR=27.78, 95%CI:3.56～216.86, P＜0.01）。因此，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)重視監(jiān)測患者的血壓，并根據(jù)血壓的分級及時進行處理。

盡管有實驗和臨床證據(jù)表明VEGFR 抑制劑與其發(fā)生高血壓有直接的關(guān)系，但具體病理生理學(xué)和分子生物學(xué)機制尚不明確。其可能的機制包括：①VEGF 通過促進內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮（NO）從而產(chǎn)生血管擴張的效應(yīng)，VEGFR 抑制劑則會導(dǎo)致NO 合成減少促進血管收縮，導(dǎo)致外周阻力增加和血壓升高[22]；②內(nèi)皮素-1 分泌增加，導(dǎo)致全身血管阻力增加和高血壓效應(yīng)[23]；③VEGF 可維持毛細血管網(wǎng)的完整性，當(dāng)受到抑制時，可能會導(dǎo)致毛細血管的密度下降或結(jié)構(gòu)疏松從而導(dǎo)致高血壓[24]。

目前尚無關(guān)于使用VEGFR 抑制劑治療的患者血壓管理的正式指南，美國國家癌癥研究所藥物研究委員會的心血管毒性小組建議[25]：①在開始VEGFR 抑制劑治療之前進行正式的心血管風(fēng)險評估；②在整個治療過程中監(jiān)測血壓和心臟毒性，在治療初期更應(yīng)密切監(jiān)測；③積極管理早期出現(xiàn)的高血壓和心臟毒性以預(yù)防長期心血管系統(tǒng)損害。

VEGFR 抑制劑誘導(dǎo)血壓升高治療藥物的選擇應(yīng)注意避免使用非二氫吡啶鈣離子拮抗劑，因為其抑制CYP450 3A4，可能導(dǎo)致VEGFR 抑制劑血藥濃度升高，加劇VEGFR 抑制劑誘導(dǎo)的高血壓[26]。應(yīng)避免同時使用CYP3A4 抑制劑（如維拉帕米或地爾硫?等）。腎損害也是VEGFR 抑制劑常見的不良反應(yīng)，因此，控制安羅替尼所致的高血壓最常用的是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素II 受體拮抗劑（ARB），若控制不佳，可以加用其他降壓藥（如鈣離子拮抗劑、利尿劑、β 阻滯劑等）[27]。

不同VEGFR 抑制劑高血壓發(fā)生率有較大的區(qū)別，因此，筆者進一步分析了使用安羅替尼與其他VEGFR 抑制劑發(fā)生高血壓的差異。從表2 可以看出，使用安羅替尼的患者高血壓發(fā)生率均高于其他大部分VEGFR 抑制劑（包括索拉非尼[2]、舒尼替尼[3]、帕唑帕尼[4]、凡德他尼[5]、阿昔替尼[6]和卡贊替尼[7]）。對于高等級高血壓發(fā)生率，安羅替尼與阿昔替尼和卡贊替尼相似，高于其他VEGFR 抑制劑。不同VEGFR 抑制劑高血壓發(fā)生率具有較大差異的原因可能是由于部分VEGFR 抑制劑還作用于其他靶點，如安羅替尼作用于VEGFR、FGFR、PDGFR 和 c-kit[1]，而卡贊替尼作用于 VEGFR 和間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子受體[7]。然而，缺乏安羅替尼與其他VEGFR 抑制劑大樣本量的頭對頭臨床研究，而且患者的基線特征可能會影響結(jié)局指標(biāo)，所以應(yīng)該謹慎解釋這些結(jié)果。

本研究的局限性：①本研究為Meta 分析，不是基于患者的原始數(shù)據(jù)進行分析，因此可能存在一些混雜因素；②納入研究未描述基線的高血壓發(fā)病率，這可能是導(dǎo)致Meta 分析后高血壓總體發(fā)生率較高的原因之一，然而，我們使用了RCT 研究的數(shù)據(jù)進行RR 值的合并，從而減少誤差；③納入的研究之間存在潛在的差異，如不同的腫瘤類型等，但納入計算RR 值的臨床試驗的癌種均為NSCLC；④納入研究的數(shù)量有限；⑤大多數(shù)臨床試驗會排除控制不佳的高血壓或重大心血管疾病的患者，因此高血壓的發(fā)生率和嚴重程度在真實世界中可能會更高。

4 結(jié)論

本文首次對癌癥患者接受安羅替尼治療相關(guān)的高血壓總體發(fā)生率和風(fēng)險進行Meta 分析，使用安羅替尼會顯著增加發(fā)生高血壓的風(fēng)險，建議臨床用藥前進行系統(tǒng)的心血管風(fēng)險評估，用藥期間密切監(jiān)測血壓并根據(jù)其分級進行適當(dāng)管理，特別是對于高危患者。選擇治療高血壓藥物時，需注意藥物相互作用。安羅替尼為多靶點TKI，臨床應(yīng)用過程中也應(yīng)關(guān)注與其他靶點相關(guān)的不良反應(yīng)。仍需進一步開展大樣本量的研究，以明確其可能發(fā)生的機制和與其相關(guān)的危險因素。