宋事竑，曾而明

（南昌大學第一附屬醫(yī)院，南昌 330006）

血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A,SAA）是一種主要由肝臟產(chǎn)生的急性時相反應蛋白，在炎癥、免疫應答、脂質代謝等方面發(fā)揮著作用。隨著對SAA的蛋白結構、生物學功能等深入研究，越來越多的研究顯示SAA可通過多種途徑刺激內(nèi)皮細胞增殖、遷移和血管新生[1]。這可能為血管新生相關疾病的治療提供新的靶點。本文擬就SAA在血管新生中的相關作用機制進行綜述。

1 SAA的生物學特征

1.1 SAA的家族 人類SAA主要包含4個基因，即SAA1，SAA2，SAA3和SAA4。在這些基因中，SAA1和SAA2基因編碼急性期SAA（acute SAA，A-SAA）蛋白，SAA4基因編碼組成型SAA（constitutive SAA,C-SAA）蛋白，而SAA3是個假基因，并不編碼蛋白質[2]。

1.2 SAA表達與生物合成 SAA主要由肝臟產(chǎn)生，當機體受到炎癥、感染等刺激時，會產(chǎn)生一系列細胞因子如 IL-1β，IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α)，這些細胞因子可誘導SAA的合成，并且可以和糖皮質激素協(xié)同作用從而顯著增強SAA的產(chǎn)生[3]。

1.3 SAA生物學功能 SAA的功能尚未完全清楚，目前已知的SAA生物學功能主要有以下幾個方面：①SAA參與脂質代謝和轉運[4]。當機體處于急性炎癥時，血清SAA水平急劇升高，A-SAA取代載脂蛋白A1（APoA-1）與HDL大量結合，改變了HDL的代謝和膽固醇運輸，使得HDL抗動脈硬化的作用變成了致動脈硬化；②SAA對炎癥細胞具有趨化作用[5]，可促進IL-1和TNF等炎癥因子的釋放；③SAA可誘導細胞分泌細胞外基質降解酶[6]，如基質金屬蛋白酶2或3（MMP2/3）；④SAA可刺激內(nèi)皮細胞增殖、黏附、侵襲和形成新的毛細管樣結構，促進體內(nèi)血管新生[7]。盡管如此，SAA的更多生物學功能還有待進一步研究發(fā)現(xiàn)。

1.4 SAA受體 目前已證實SAA存在多種受體，如甲?；臉邮荏w（N-formyl peptide receptor -like-1,FPLR-1)、Toll樣受體4（Toll recptor like 4,TLR4)、B類1型清道夫受體（scavenger receptor class B member 1,SR-B1)、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體 (receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)等。SAA與其受體結合后，激活其相應的下游信號通路，促進多種炎癥因子分泌，發(fā)揮促炎作用[8]。

2 SAA與血管新生最新研究

2.1 血管新生 血管新生是指在原有的毛細血管或者微靜脈基礎上，通過內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和分化，以芽生或非芽生的形式形成新的毛細血管，是血管從少到多的過程，所以它和許多疾病的病理生理關系密切[9]。血管新生的作用具有兩面性，一方面血管新生可治療缺血性心臟病、缺血性腦卒中等；另一方面，血管新生也可以促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，加速動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的進程，進而導致破裂出血等。因此，探究血管新生的病理生理機制，可為血管新生相關疾病的治療提供新的靶點。

2.2 血管新生的調控分子 正常情況下，血管新生的誘導與抑制處于平衡的狀態(tài)，一旦平衡被打破，就會刺激血管新生或者抑制血管新生。在整個血管新生過程中，血管既受到血管新生誘導因子的調控，也受到血管新生抑制因子的調控，這兩類因子形成的動態(tài)平衡使血管處于正常的生長狀態(tài)[10]。

血管新生誘導因子可以促進血管新生，其中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前所有促血管生成因子中研究最多且最清楚的一個。VEGF家族蛋白包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C和VEGF-D等。其中VEGF-A是最主要，也是作用最強的因子，它具有很強的血管通透性，現(xiàn)如今提到VEGF時泛指VEGF-A。VEGF的生物活性是通過與其受體結合發(fā)揮的，目前發(fā)現(xiàn)的VEGF受體主要有3種：VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，其中VEGFR-2是VEGF的主要功能受體。VEGFR-2與VEGF結合后，介導VEGF促進血管內(nèi)皮細胞增殖、改善內(nèi)皮細胞的抗凋亡作用、促進內(nèi)皮細胞遷移、提高血管通透性和促進血管新生[11]。

血管新生抑制因子主要包括凝血酶敏感蛋白、內(nèi)皮抑素和血管抑素、金屬蛋白酶組織抑制因子、血小板第四因子、血管抑制蛋白等。通過抑制生長因子功能、抑制基質金屬蛋白酶活性、抑制VEGF與內(nèi)皮細胞上受體的結合、負向調節(jié)VEGF的作用等多種機制發(fā)揮抗血管新生的活性[12]。

VEGF促進內(nèi)皮細胞增殖、血管新生和修復的這一特性具有非常重要的臨床意義。在生理情況下VEGF可有效地維持血管數(shù)量、結構和功能的穩(wěn)定；在病理狀態(tài)下，當組織器官受到損傷，血管破壞或功能障礙時，VEGF的表達增加，刺激血管新生，從而恢復組織器官血液供應。而當各種損傷因素持續(xù)存在時，則會抑制VEGF的表達和分泌，從而導致血管新生減少，進一步導致了組織器官的血液供應減少，出現(xiàn)功能異常。所以，VEGF表達的增加與減少與血管相關性疾病有著密切的聯(lián)系，同時也為某些血管相關性疾病提供分子治療的基礎。

2.3 SAA在血管新生中的作用 CAI等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SAA能夠促進頸動脈內(nèi)皮細胞（human carotid artery endothelial cells,HCtAE)中VEGF的表達，促進HCtAE細胞的遷移、增殖和血管新生，并且BIBF1120（一種多血管激酶受體抑制劑）可通過影響與促進血管生成有關的TNF-α基因調控來調節(jié)VEGF mRNA和蛋白產(chǎn)生。Lü等[1]研究發(fā)現(xiàn)，SAA以時間和劑量依賴性的方式誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）中VEGFR 2的表達增多，在小管形成實驗中發(fā)現(xiàn)SAA可促進HUVECs小管形成，上述SAA的活性是由FPRL 1/MAPK信號通路介導的，即SAA可通過FPRL 1/MAPK信號通路誘導血管內(nèi)皮細胞VEGFR 2的表達增多，促進內(nèi)皮細胞血管新生。這說明SAA可促進血管內(nèi)皮細胞中VEGF的表達，促進血管新生。

在很多疾病中，血管新生與炎癥反應互相促進，共同促進疾病的病理發(fā)展。例如在對惡性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，SAA和某些腫瘤的轉移有關。LANDSKRON等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SAA刺激細胞外基質（ECM）黏附蛋白如層黏連蛋白和肝素/硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的產(chǎn)生，增強ECM轉化，促進血管新生和細胞因子 TGF-β，IL-10 的產(chǎn)生。RAY等[15]研究發(fā)現(xiàn)，一種名為SAA激活因子（SAF-1）的炎癥反應轉錄水平升高與乳腺癌的發(fā)病機制可能有關，SAF-1可促進乳腺癌細胞中VEGF的表達，促進血管新生。這說明SAA促進腫瘤血管新生，進一步促進腫瘤細胞的轉移和進展。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)類風濕性關節(jié)炎(RA）病人的滑膜組織及血漿中的 A-SAA mRNA和蛋白質水平明顯高于健康者，且已證實RA病人滑膜組織中的滑膜細胞、內(nèi)皮細胞均可局部表達SAA[7]。同時關于SAA在RA血管新生方面的研究也日益增多。LEE等[16]研究發(fā)現(xiàn)，SAA與其受體FPRL 1結合后，能夠激活細胞外調節(jié)蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（Akt），促進類風濕滑膜細胞增殖、遷移和芽生。同時，SAA對滑膜細胞凋亡也有保護作用，而這一保護作用和增殖活性是通過刺激成纖維樣滑膜（FLS）細胞內(nèi)Ca2+，ERK和Akt活性來實現(xiàn)的。進一步研究發(fā)現(xiàn)，SAA可通過誘導內(nèi)皮細胞增殖、遷移、小管形成和發(fā)芽活性來促進血管新生。MULLAN等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SAA與其受體SR-B1結合后可顯著增強血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和細胞間黏附分 子-1（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在RA患者成纖維細胞和內(nèi)皮細胞上的表達。MULLAN等[18]在體外成功構建血管模型，并證實SAA可誘導內(nèi)皮細胞遷移和血管新生，同時研究發(fā)現(xiàn)SAA可上調黏附分子VCAM-1和ICAM-1以及基質金屬蛋白酶1（MMP-1）的表達，而這一機制是由NF-kB介導的。P38MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號通路是MAPK家族重要成員之一，HONG等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在所有RA組織標本中均可檢測到SAA和SR-B1，進一步體外血管形成實驗發(fā)現(xiàn)SAA可以通過與其受體SR-B1結合激活p38-MAPK信號通路，促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移和血管新生。CONNOLLY等[5]分析研究了SAA誘導TLR2介導的NF-kB的能力，結果顯示SAA誘導細胞增殖和血管新生的作用也有可能是通過TLR2介導的。CONNOLLY等[19]首次采用人關節(jié)炎外植體培養(yǎng)模型及重癥聯(lián)合免疫缺陷（severe combined immune deficiency,SCID）小鼠嵌合體模型證實SAA在體內(nèi)可以直接誘導單核細胞的遷移、黏附以及滑膜細胞增殖和血管新生。這表明SAA促血管新生的活性可能與其趨化因子的性質有關。還有文獻報道[20]SAA可以通過αVβ3，β1整合素途徑重構細胞骨架及ρ-GTP酶的形式促進RA滑膜纖維母細胞的侵襲、遷移以及內(nèi)皮細胞的小管形成，證實了整和素信號途徑在RA血管新生中的作用。總之，SAA可通過多種途徑刺激內(nèi)皮細胞增殖、遷移和血管新生。

最新研究發(fā)現(xiàn)[21]，SAA是巨細胞性動脈炎疾病活動性的標志物。O’NEILL等[22]研究發(fā)現(xiàn)，巨細胞動脈炎患者的局部炎癥部位及血清中均可檢測到SAA含量增加，且SAA可通過誘導血管生成因子如MMP-9，VEGF和Ang2的表達增多發(fā)揮促血管新生的作用。由此可見，SAA很可能促進了巨細胞動脈炎的病理性血管新生。

綜上所述，SAA 蛋白參與機體急性炎癥、慢性炎癥及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。SAA可通過誘導趨化因子、與其受體結合，激活下游信號通路等途徑刺激血管新生。筆者認為，SAA為血管新生相關疾病分子標志物的診斷提供了新的思路，同時SAA也很可能是抑制血管新生治療中的關鍵靶點。