何 歡 陳運清

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

冠心病是心血管內(nèi)科中常見的疾病之一，主要發(fā)生于老年人群當(dāng)中，其嚴(yán)重威脅到了人類的生命安全和健康[1]。近年來，隨著我國人口老齡化的不斷加劇，冠心病的發(fā)病率呈現(xiàn)日漸上升之勢。目前，臨床中關(guān)于冠心病的病因尚未完全明確，但其發(fā)生機(jī)制可能和血糖增高、脂質(zhì)代謝異常、胰島素致動脈硬化及凝血功能異常等存在相關(guān)性[2-3]。而上述因素和肥胖、高血壓、高血脂、高血糖、胰島素抵抗一并存在。已有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)并認(rèn)為[4]，冠心病的發(fā)病和發(fā)展主要是由于多項危險因素作用在不同環(huán)節(jié)所致病癥。冠心病和糖尿病存在緊密關(guān)聯(lián)，冠心病合并糖尿病的患者病變進(jìn)展迅速，冠狀動脈受累范圍廣，急性缺血事件發(fā)生率高[5]。另外，高尿酸血癥作為心血管疾病的危險因素已經(jīng)得到越來越多的臨床醫(yī)師實驗和認(rèn)可，在多項實驗中[6-7]均認(rèn)為高血壓、高脂血癥等冠心病危險因素和高尿酸血癥具有明顯的相關(guān)性。值得注意的是，臨床中仍然存在部分研究認(rèn)為高尿酸血癥和冠心病發(fā)病不相關(guān)，尿酸致病性證據(jù)不足。且關(guān)于代謝綜合征與冠心病發(fā)生發(fā)展的研究亦相對缺乏，以及尿酸血癥及代謝綜合征等不同代謝因素是否對冠心病的診斷具有疊加作用仍然有待于進(jìn)一步深入研究。

1 不同代謝因素分析

1.1 高尿酸血癥的流行病學(xué)

尿酸是人體嘌呤代謝的產(chǎn)物，一般尿酸值高于420μmol/L。其數(shù)值升高通常是因機(jī)體過多攝入嘌呤豐富的食物、黃嘌呤氧化還原酶過量生產(chǎn)所致尿酸鹽過多引起，抑或因尿酸鹽排泄減少導(dǎo)致，給人們的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的威脅。近年來，隨著人類膳食結(jié)構(gòu)的改變而增加了高尿酸血癥的發(fā)病人數(shù)，且呈現(xiàn)了年輕化的總趨勢[8]。目前關(guān)于高尿酸血癥的發(fā)病人數(shù)已經(jīng)約達(dá)1.2億人，較以往增至了10 倍。此類疾病在男性的發(fā)病率約為8.2%至19.8%，在女性當(dāng)中約為5.1%-7.6%[9]。據(jù)2013年《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識》指出，男性發(fā)生高尿酸血癥的概率更高于女性，分析原因認(rèn)可可能和男性日常的生活習(xí)慣相關(guān)。

1.2 代謝綜合征的流行病學(xué)發(fā)展

代謝綜合征的是一組以肥胖、高血壓、糖代謝和血脂異常等為臨床表現(xiàn)的癥候群。文獻(xiàn)表明[10]，代謝綜合征的發(fā)生和人們的年齡、種族、遺傳、吸煙、飲酒、飲食結(jié)構(gòu)等危險因素存在相關(guān)性。近年來，隨著代謝綜合征發(fā)病率的明顯增加，且和心血管疾病發(fā)病關(guān)系逐漸明確，已經(jīng)成為當(dāng)前公認(rèn)的世界性公共衛(wèi)生問題。研究表明，代謝綜合征在全國內(nèi)的發(fā)病率為10%-40%不等，其中中國>18 歲人群的發(fā)病率分別為6.6%-13.8%。

1.3 高尿酸血癥和代謝綜合征的關(guān)系

高尿酸血癥和代謝綜合征同為心血管疾病的危險因素，兩者的關(guān)系發(fā)展被國外者認(rèn)為是從結(jié)果到原因，從次要到主要因素的轉(zhuǎn)變[11]。研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者中約70%的發(fā)病人數(shù)并發(fā)了高尿酸血癥，且高尿酸血癥多與代謝綜合征各項指標(biāo)伴發(fā)，細(xì)化到各指標(biāo)中，如：（1）50%-70%高尿酸血癥合并肥胖，67%以上合并高脂血癥。（2）約80%高尿酸血癥合并高血壓。國外學(xué)者Sundstrom 通過前瞻性研究[12]得出結(jié)論，血尿酸水平每增加1.3mg，高血壓發(fā)生率即隨著增加1.17 倍，故兩者之間存在明顯的正相關(guān)，其提出尿酸可作為原發(fā)性高血壓變化的獨立預(yù)測因素。（3）高尿酸血癥和2型糖尿病存在共同的影響因素，包括年齡、肥胖及胰島素抵抗等。有研究表明[13]，2型糖尿病患者較非糖尿病患者更易并發(fā)高尿酸血癥，而高尿酸血癥患者中2型糖尿病發(fā)生率明顯高于尿酸正常者，兩者間具有無法分割的關(guān)聯(lián)。Xu 的一項研究中[14]發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者并發(fā)糖尿病的發(fā)病率為26%，而如果發(fā)生于老年人群中，其尿酸水平每增加10mg/L，其并發(fā)糖尿病風(fēng)險會增加65%。故而，高尿酸血癥作為2型糖尿病的獨立預(yù)測因素之一被更多的研究者認(rèn)可。

2 高尿酸血癥和冠心病的關(guān)系分析

就目前而言，雖然臨床中已有大規(guī)模觀察性研究認(rèn)為高尿酸血癥可能是冠心病的一項獨立危險因素，但仍然尚未得到明確。以往有一項Meta 分析報道中[15]，筆者通過調(diào)整混淆因素后，得出的結(jié)論為高尿酸血癥組冠心病發(fā)病風(fēng)險僅1.13（95%CI:1.07-1.20），故而其認(rèn)為尿酸無法作為冠心病的一項獨立危險因素。而在另外一項[16]有關(guān)于高尿酸血癥和冠心病的相關(guān)性研究報道里，在對高尿酸血癥和冠心病患者進(jìn)行平均16.4年的隨訪中發(fā)現(xiàn)上述兩種疾病死亡風(fēng)險獨立顯著相關(guān)。第一屆全國健康和營養(yǎng)調(diào)查評估了多名患者，并提出：血尿酸水平>6μmol/L為冠心病獨立危險因素。還有一項前瞻性隊列研究的薈萃分析[17]顯示，高尿酸血癥和冠心病死亡風(fēng)險增加（RR=1.14；95%CI：1.06-1.23）和全因死亡率（RR=1.20；95%CI：1.13-1.28）相關(guān)。故而，從上述多項研究報道中發(fā)現(xiàn)尿酸和關(guān)系具有緊密的關(guān)聯(lián)，尤其對存在心血管疾病風(fēng)險的患者和女性患者中更為凸顯。

3 代謝綜合征對高尿酸血癥和冠心病間關(guān)系影響

3.1 不同代謝因素參與冠心病的機(jī)理分析

近年來，臨床中逐漸加強(qiáng)了對可溶性尿酸的病理作用，其亦受到了越來越多人的重視。在一項研究中我們發(fā)現(xiàn)[18]，高尿酸血癥可以在和氧代謝互相作用、引起炎癥及血管內(nèi)皮功能障礙等致冠心病發(fā)病。而代謝綜合征是經(jīng)由各成分導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥前狀態(tài)、血栓前狀態(tài)等致冠心病。

3.1.1 氧化應(yīng)激 臨床中認(rèn)為，尿酸可能通過導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，其參與了多種心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中。一般而言，當(dāng)尿酸存在于細(xì)胞外，其可以發(fā)揮出有利人體健康的抗氧化劑，而一旦其在細(xì)胞內(nèi)，即會形成強(qiáng)大的助氧化劑。因腎尿酸鹽-陰離子交換轉(zhuǎn)運器出現(xiàn)后，可能會導(dǎo)致尿酸的細(xì)胞內(nèi)負(fù)作用，且經(jīng)氧化應(yīng)激和減少一氧化氮生物利用度等致內(nèi)皮功能障礙[19]。于代謝綜合征而言，NAD (P)H 氧化酶活躍水平上升和氧化低密度脂蛋白水平上升呈平行關(guān)系，在一定程度上提示了早期亞臨床動脈粥硬化的發(fā)生。

3.1.2 炎癥反應(yīng) 臨床發(fā)現(xiàn)高尿酸引起動脈粥樣硬化的機(jī)制可能是因可溶性尿酸的直接作用和尿酸炎結(jié)晶引起的炎癥反應(yīng)所致其發(fā)生發(fā)展。有文獻(xiàn)報道表明[20]，血尿酸刺激的趨化因子如MCP-1 以及炎癥因子如CRP、IL-6 等均會誘發(fā)冠心病。國內(nèi)也有研究顯示，穩(wěn)定型冠心病患者的尿酸水平和CRP 呈正相關(guān)，但不穩(wěn)定型冠心病患者的尿酸水平則和CRP水平呈負(fù)相關(guān)。故其認(rèn)為高尿酸血癥可能有促發(fā)低度炎癥反應(yīng)的作用，致使冠心病疾病的發(fā)生發(fā)展中。

3.1.3 血栓 我國有學(xué)者提出[21]，高尿酸會促進(jìn)血小板凝聚和血液流變學(xué)改變，嚴(yán)重?fù)p傷到患者血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)冠心病患者冠狀動脈內(nèi)血栓形成。Kok GM 等人[22]的研究對多名冠心病患者進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并代謝綜合征的患者內(nèi)源性凝血酶能力明顯更高于未合并者，且前者血漿凝血功能增強(qiáng)以及發(fā)生血栓前狀態(tài)的人數(shù)增多。故而其認(rèn)為合并代謝綜合征患者的凝血功能易于發(fā)生異常，增加了冠心病的發(fā)生。

3.2 代謝綜合征對高尿酸血癥和冠心病間關(guān)系影響

國外研究[22]采取弗萊明翰風(fēng)險評分分析冠心病風(fēng)險，結(jié)果得出高尿酸水平和冠狀動脈鈣化發(fā)生及嚴(yán)重程度緊密相關(guān)，其認(rèn)為合并代謝綜合征的患者中，高尿酸水平和冠狀動脈鈣化，即冠心病風(fēng)險的獨立標(biāo)志物存在相關(guān)。

4 展 望

目前臨床研究上述兩種不同代謝因素分別對中老年冠心病患者發(fā)生和發(fā)展的影響得到了一定的認(rèn)可。但相對缺乏研究青年人冠心病人群代謝因素異常的危險分析，以及高尿酸血癥納入到代謝綜合征定義中亦仍然尚存爭議。近年來，冠心病的發(fā)病年輕化趨勢，多項代謝因素均可能引起青年人冠心病的發(fā)生，如一型糖尿病、高膽固醇血癥等，故而在實際的臨床工作中，還應(yīng)加強(qiáng)對青年人冠心病的重視。此外，還需早期控制冠心病患者的高尿酸水平，以及針對性防治代謝綜合征，減少心血管不良事件的發(fā)生。