周勝云， 段志輝

邢臺市人民醫(yī)院 內鏡中心， 河北 邢臺 054000

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal varices bleeding,EVB)是肝硬化門靜脈高壓患者最致命的并發(fā)癥之一。雖然近些年止血技術大有進步，但EVB的6周病死率仍然高達16%～26%[1-2]。因此，對肝硬化食管靜脈曲張(esophageal varices, EV)進行早期篩查從而進行危險分層顯得至關重要。2015年Baveno Ⅵ共識[3]建議一旦確診肝硬化就應開始胃鏡篩查。但是肝硬化有代償與失代償期，而只有30%～40%代償期患者出現EV，意味著超過50%的代償期患者進行了不必要的內鏡篩查，極大地增加了醫(yī)療和經濟負擔[4]。近些年隨著肝硬化無創(chuàng)診斷的發(fā)展，越來越多的代償期肝硬化被確診，而只有出現顯著門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension,CSPH)時才出現EV。目前診斷CSPH的金標準是肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressuse gradiont,HVPG)[3]。由于HVPG及內鏡均為有創(chuàng)檢測，且費用昂貴，患者會有不適感，因此無創(chuàng)預測EV的診斷方法成為研究熱點[3,5]，比如肝硬度(liver stiffness measurement,LSM)、血小板計數/脾長徑(platelet count/spleen diameter ratio,PSR)等可以幫助識別EV[6]。本綜述將概括肝硬化門靜脈高壓EV的無創(chuàng)診斷新進展。

1 血清學檢查

可以無創(chuàng)預測肝硬化合并EV的血清學標志物不斷涌現。常見的有PLT[7-9]、血清白蛋白濃度、ALT[10]、血清學聯合超聲指標PSR[8]、Child評分[9]、FIB-4、APRI[11]、ALBI[12]、AAR、S指數[13]、Forn’s index、Lok指數、Fibro-index[14]和脾臟硬度測量(spleen stiffness measurement， SSM)[15]等。由于單個血清學指標對EV的診斷效能較低，因此大部分研究是基于多個血清學指標，或者血清學聯合超聲或其他指標。Giannini等[8]研究發(fā)現，PSR是可以預測EV的獨立危險因素，當PSR的臨界值為909時，PSR診斷EV的陰性預測值(NPV)為100%。該團隊進一步進行了成本效果分析，發(fā)現PSR比胃鏡在診斷EV方面更經濟、有效。而近期一篇納入21項研究包含2471例患者的Meta分析[15]顯示，PSR診斷EV的總體受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.85(95%CI： 0.78～0.92)，高于其他無創(chuàng)方法(LSM、SSM、APRI、PLT、AAR、Fibro-test、Lok指數)，其中LSM、SSM、APRI、PLT診斷EV的總體AUC分別為0.78、0.66、0.77、0.76，而AST/ALT、Fibro-test、Lok等其他評分的敏感度和特異度均較低。此Meta分析顯示，PSR作為無創(chuàng)診斷EV最佳的方法,可避免39%～70%不必要的內鏡篩查[15]。但是對于脾切除或者使用抗PLT藥物的肝硬化患者，PSR的應用受限，而且PSR主要應用于代償期肝硬化人群，對于失代償期人群需進一步研究。2018年，來自中國臺灣省的一項研究[12]顯示，基于ALBI結合PLT對高風險靜脈曲張(high-risk varices，HRV)的敏感度分別為96%(訓練隊列)、96.8%(驗證隊列)，NPV分別為97.1%(訓練隊列)、98.1%(驗證隊列)，可以安全避免內鏡篩查，但是該研究的不足之處在于并非所有患者都進行了內鏡(金標準)檢查，而且內鏡檢查的指征不是根據指南，而是取決于主管醫(yī)師的判斷，此外，患者沒有進行瞬時彈性成像(transient elastography，TE)檢測，無法與Baveno Ⅵ標準對比。綜上，血清學標志物具有簡單、經濟、可重復等優(yōu)點，但是容易受到患者全身及肝臟炎癥情況、藥物、腫瘤、病因和疾病程度的影響，單一血清學指標診斷效能較聯合超聲或者其他指標偏低，因此，簡單易獲取的血清學指標聯合其他指標構建的無創(chuàng)模型有待進一步研究，同時需要關注不同醫(yī)院之間血清學指標的正常值參考范圍是否一致。

2 超聲

腹部多普勒超聲常用于觀察肝硬化伴隨的形態(tài)學異常，比如肝臟欠光滑、邊緣波浪形改變等。而在預測肝硬化合并EV方面，主要的超聲指標有：腹水、脾大[7-8]、臍靜脈再通、門靜脈血流逆轉[16]、基于脾長徑的聯合指標肝硬度×脾臟直徑/血小板評分(LSPS)[17]、脾腎分流、小網膜囊厚度[18]、膽囊壁增厚(GBWT)[19-20]等。Thomopoulos等[7]分析了17個與肝硬化EV相關的因素后發(fā)現，腹水和脾大是重度EV的獨立預測因素，而Giannini等[8]發(fā)現只有PSR是EV的獨立預測因素，并在后續(xù)的研究中[15]驗證了PSR對EV的診斷效能較高。Berzigotti等[17]研究發(fā)現，單獨使用脾長徑預測EV的AUC為0.785，LSPS的AUC為0.882，基于脾長徑的靜脈曲張風險評分的AUC為0.909，但是該研究由于EV的比例相對較低，因此可能存在選擇偏倚。de Alcantara等[18]研究發(fā)現，脾腎分流的存在和小網膜增厚均為EV的預測指標，但是該研究是針對青少年的小樣本研究，且該指標不易測量，容易出現異質性，因此這兩個指標在成人EV中的預測價值需進一步研究。近年來，Tsaknakis等[19]團隊證實，膽囊壁厚度可以預測EV，但是敏感度較低，結合PLT的聯合指標診斷EV的AUC為0.864。該研究團隊在隨后的研究[20]中應用“LSM<9 kPa，GBWT<4 mm”模型，可以安全避免18%的內鏡篩查，但是該模型并未與Baveno Ⅵ標準進行對比。筆者[21]近期研究發(fā)現GBWT結合PLT可以避免46%的胃鏡篩查，而HRV的漏診率為4.2%，但該研究為單中心小樣本回顧性，值得今后在全國開展多中心研究?？傊?，超聲測量單個指標對EV的診斷效能有限，需結合LSM、PLT等其他指標以提高診斷效能。需要注意的是，腹部超聲容易受到腹水、肥胖、胃腸道氣體等影響，因此，基于超聲的簡單易測量的指標值得進一步開發(fā)和驗證，同時，不同醫(yī)療中心對脾長徑、膽囊壁厚度及其他指標的規(guī)范化測量和報告對提高全國多中心研究的一致性至關重要。

3 CT與MRI

CT與MRI可以顯示食管、胃的橫斷面，對食管及胃底進行可視化評估，因此對肝硬化EV的存在具有一定診斷價值。Kim等[22]研究發(fā)現，CT食管成像在區(qū)分EV程度和EVB風險的能力上優(yōu)于胃鏡，同時，患者舒適度高于胃鏡檢查，但CT具有放射性，不屬于完全無創(chuàng)，另外，該文獻為小樣本研究，有待多中心大樣本驗證。Deng等[23]的一項Meta分析顯示，CT對EV的總體敏感度和特異度分別為87%、80%，而對HRV的診斷總體敏感度和特異度分別為87%、88%，診斷效能中等，但是CT對表淺EV的敏感度較低，而且無法識別紅色征。Li等[24]近期研究發(fā)現，在診斷高風險EV方面，增強CT(AUC：0.816～0.876)優(yōu)于血清學指標及PSR。近期華西醫(yī)院Wan等[25]研究發(fā)現，通過CT門靜脈成像測量EV體積和直徑可以評估EV，而且基于EV直徑和橫斷面積的方法可以區(qū)分EV的嚴重程度。由于門靜脈成像及食管成像需要花費較長時間，而且需要一定的技術水平，因此在基層醫(yī)療單位難以普及。總之，增強CT可能替代胃鏡用于診斷肝硬化患者是否存在EV，但是對于既往進行過內鏡治療的患者其診斷效能較低。此外，反復內鏡治療可能導致食管壁增厚、狹窄，從而影響CT對EV的判斷。從診斷水平考慮，經驗不足的放射醫(yī)師如未能正確識別門靜脈期，則無法準確評估EV[24]。綜上，CT具有無痛、患者接受度高的優(yōu)點，但是預測EV的敏感度較低，無法識別小尺寸EV及紅色征，且具有輻射性，所以該技術目前難以取代胃鏡，對于抗拒內鏡篩查的患者可以考慮CT。

基于MRI的無創(chuàng)預測EV模型的研究較少。2014年Zhou等[26]研究顯示，MRI測量的胃左靜脈直徑及脾靜脈直徑是乙型肝炎肝硬化患者存在EV的獨立預測因素，并且可以預測EV的內鏡分級，胃左靜脈直徑為5.1 mm時診斷Grade 1 EV的AUC為 0.76，6.6 mm時診斷Grade 3 EV的AUC為0.95，由此可見，通過MRI測量胃左靜脈對于輕度EV不夠敏感，此外需要考慮不同MRI醫(yī)師對胃左靜脈直徑測量的一致性。2019年Radiology雜志[27]報道使用4D-flow MRI技術可以對肝硬化患者的EV進行危險分層。結果顯示，奇靜脈流速>0.1 L/min并且門靜脈流速小于脾靜脈與腸系膜上靜脈流速之和，可以對EV進行危險分層。臍靜脈流速>0.1 L/min時預測HRV的敏感度100%，特異度62%，然而該技術具有一定難度，目前在發(fā)展中國家難以普及。綜上，考慮到MRI檢查較為昂貴，且4D-flow技術難度較大，因此目前該技術難以普及，而通過MRI測量的簡單易用的指標預測EV值得進一步研究。

4 彈性成像技術

彈性成像技術可以檢測肝硬化患者肝硬度(LS)，LS反映肝硬化程度。目前報道的彈性成像技術有TE、聲輻射力脈沖波成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)、點式剪切波彈性成像(point shear wave elastography，p-SWE)、二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE)、磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)等。

4.1 TE技術 TE是目前已經廣泛應用于臨床的彈性成像技術。Baveno Ⅵ共識[4]推薦對代償期肝硬化患者進行TE檢測，LSM<20 kPa，并且PLT>150×109/L時，可以排除HRV，從而避免11%～39%的內鏡篩查，對HRV的漏診率<5%[28-30]。但是仍有超過40%的無EV患者進行了內鏡篩查[31]。許多研究試圖通過調整LSM與PLT的臨界值以減少不必要的內鏡篩查。Augustin等[32]設計了Expanded Baveno標準，將LSM調整為25 kPa、PLT 110×109/L，該標準避免了40%食管胃十二指腸鏡(esophagogastroduodenoscopy，EGD)，而原始的Baveno標準避免了21% EGD，兩個標準的HRV漏診率均<5%。該研究提示LS和PLT在不同的臨界值對EV的診斷價值不同，適合我國人群的臨界值值得進一步研究。最近的一篇[33]納入442例肝硬化患者的研究對Baveno Ⅵ標準進行了調整，結果顯示，LSM 25 kPa/PLT 125×109/L與LSM 25/PLT 110×109/L分別避免了34.8%和43.7%的EGD，均優(yōu)于原始的Baveno Ⅵ標準。為了探索一種不依賴TE的無創(chuàng)方法，Jangouk等[34]構建了PLT-MELD模型，此標準可以避免美國隊列54%的EGD,而保證敏感度和NPV均為100%，而在意大利隊列，可避免30%EGD，敏感度94%，NPV 97%，該標準不依賴TE技術，適用于彈性成像設備受限地區(qū)。總之，基于TE和PLT的模型是無創(chuàng)預測EV的有前景的方法，但需要注意的是，文獻報道中的LS臨界值主要基于酒精性肝硬化與丙型肝炎肝硬化，而乙型肝炎是我國肝硬化的主要病因，因此在我國進行多中心Baveno Ⅵ標準驗證，并選取適合我國人群的LS臨界值非常重要。對于落后地區(qū)可以考慮開發(fā)不依賴TE的模型。

4.2 2D-SWE和ARFI 由于TE容易受肥胖、肋間隙狹窄、腹水、技術成功率偏低的影響[35]，Elkrief等[36]對比了TE和SWE測量LSM的技術成功率以及預測門靜脈高壓的價值，結果顯示，SWE測量LSM和SSM的成功率分別為97%和97%,顯著高于TE，但是SWE測量的肝脾硬度對EV均無預測價值，可能是與該研究樣本小(n=79)，以及研究人群的肝硬化程度嚴重有關[36]。近年來，Petzold等[20]根據2D-SWE技術檢測LSM，結合PLT，可以安全避免18%的內鏡篩查，但診斷效能一般。當然，SWE技術也有不足[37]，其準確度受酒精、食物攝入、轉氨酶、充血性心衰的影響，導致對pH的估計值過高，除此之外，該技術在落后地區(qū)尚未普及。但是不可否認，其在未來有一定的發(fā)展前景。

ARFI相比于TE和SWE的優(yōu)勢為，在B模式下可視化肝組織，另外，ARFI可以產生高頻短時脈沖，在特定點觸動肝組織。而且，ARFI可以在普通超聲檢查中完成，無需附加設備、人員，不容易受到肥胖、腹水的干擾[38]。2014年一篇研究[38]顯示，ARFI測量LSM對預測HCV相關肝硬化是否存在EV是有價值的。ARFI診斷EV和HRV的AUC分別為0.890和0.868，診斷效能良好，可惜該研究未進行前瞻性驗證。近期一篇文章[39]顯示，基于ARFI的ASPS評分可以識別代償期肝硬化患者是否存在HRV，AUC為 0.946，診斷效能非常好，但該研究為回顧性研究，難以避免選擇性偏倚，且內鏡和ARFI的檢查間隔為6個月內，對試驗結果可能有影響。因此，ARFI相比于TE和SWE更有優(yōu)勢，而且無需附加設備、人員，在無創(chuàng)診斷EV方面很有發(fā)展前景。

4.3 MRE MRE是一種無創(chuàng)磁共振成像技術，利用振動源在組織中產生低頻機械波，生成顯示組織硬度的定量圖像，適合用于評估肝硬化[40]。文獻[40]表明，MRE作為一種更安全、更準確的方法來替代肝活檢，此方法可用于傳統(tǒng)的MRI程序[40]，而且比TE錯誤率低，其診斷肝纖維化的準確性優(yōu)于TE和APRI[41]。近期一項研究[42]顯示，當MRE測量的LSM臨界值4.2 kPa、PLT臨界值180×109/L時，NPV為100%，可排除HRV，其AUC為0.85，可以避免37.5%EGD，僅0.98%VNT被漏診。由于該研究對象主要為非酒精性脂肪性肝病人群，因此其PLT與LSM的臨界值與肝炎性肝硬化的情況不同，但是MRE的成功率比TE高，可以更安全地避免內鏡篩查?？傊?，MRE技術目前仍缺乏大規(guī)模，針對不同病因的隊列研究。另外，該技術成本高、患者耐受等問題有待進一步解決。

5 超細內鏡和膠囊內鏡

普通胃鏡插入部直徑一般在9 mm以上，而超細胃鏡直徑在6 mm以下，因直徑較小，患者不適感較弱，因此有望成為一種有效、準確診斷EV的方法，研究[43]顯示，超細胃鏡在診斷準確性上與傳統(tǒng)胃鏡相當，另外可以減少麻醉費用和并發(fā)癥。2018年一項研究[43]顯示，對于EV的診斷，超細內鏡的敏感度為94%，特異度為89%，NPV為91%,觀察者間一致性較高(κ=0.89)，無嚴重不良反應。因此，超細內鏡具有舒適、無需麻醉、患者依從性好，在診斷肝硬化EV方面具有準確、安全等優(yōu)點，值得進一步推廣。

膠囊內鏡對肝硬化合并EV的診斷具有一定價值。2006年一項小樣本研究[44]顯示，膠囊內鏡對EV的總體診斷符合率為96.9%，無內鏡相關不良事件發(fā)生。然而，2011年一項研究[45]顯示膠囊內鏡在診斷EV和紅色征及EV分級方面不如EGD準確，前者診斷EV的準確率為63.2%±5.9%。類似結果出自2019年一篇納入50例患者的研究[46]。其中3例無法吞咽膠囊，膠囊內鏡診斷EV的敏感度為73%，特異度為100%，對于重度EV伴食管管腔狹窄的患者需謹慎使用膠囊內鏡，以免膠囊滯留。總而言之，膠囊內鏡在篩查肝硬化EV方面的優(yōu)勢更為舒適、安全，患者接受度高，但是準確性不令人滿意，而且費用昂貴，檢查時間和結果讀取時間長達數小時，少數食管狹窄患者可能導致膠囊嵌頓，因此，該方法目前難以在基層醫(yī)院推廣，未來磁控膠囊內鏡朝著智能化和精細化方向發(fā)展，在EV篩查方面必然有重要地位。

6 總結與展望

目前無創(chuàng)預測肝硬化EV的診斷方法已經取得一定進展。其中，血清標志物及腹部超聲指標簡單易獲取、費用較低，但是單個指標的敏感度和特異度不理想，而且容易受全身及肝臟炎癥、腹水、肥胖等因素影響。而血清學聯合指標，如PSR可以顯著提高對EV診斷價值，在沒有彈性成像設備的基層醫(yī)院推薦使用PSR；CT與MRI可以顯示大尺寸食管胃靜脈曲張的橫斷面，但是敏感度較低，而且無法觀察紅色征，導致其應用價值有限；超聲彈性成像技術是目前最有前景的無創(chuàng)技術，但技術成功率受肥胖、腹水、肝硬化程度等因素影響；MRE技術成功率比超聲彈性成像高，但操作難度大、費用昂貴，有待進一步研究；膠囊內鏡具有舒適、無痛，但是費用高，且敏感度和特異度較低等特點；超細內鏡在診斷準確度方面與普通胃鏡相當，患者不適感較低，值得推廣。綜上所述，以上無創(chuàng)方法各有優(yōu)劣，需綜合考慮無創(chuàng)篩查技術的成本效果及患者意愿，并結合各級醫(yī)療單位實際具備的檢查工具情況進行合理選擇，同時要重視適合我國肝硬化人群的新興無創(chuàng)技術的開發(fā)和驗證。