張琳靜，黃黎明，王永興，張晉紅，南 萍

麻疹是由麻疹病毒引起的急性呼吸道傳染病，可通過呼吸道分泌物飛沫傳播，其發(fā)病損害由于麻疹病毒侵入細胞直接引起細胞病變，另外是與全身性突發(fā)型超敏變態(tài)反應有關。麻疹病毒通過單核細胞浸潤組織器官，引起局部組織壞死、血管炎性病變。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、上呼吸道炎癥、眼結膜炎、皮膚出現(xiàn)紅色斑丘疹等。重型麻疹常伴有肺炎、心肌炎、腦炎等嚴重合并癥[1]?；颊叱跗诔３霈F(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、肌痛等癥狀，可并發(fā)肺炎、喉炎、心肌炎、肝炎、腸炎等。近年來成人麻疹的發(fā)病率卻呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢[2]，發(fā)病年齡主要集中在8個月～4歲和20～30歲[3]。

2016年8月8日，某部人員赴某地外訓后返回駐地，從8月14日開始，部分外訓人員陸續(xù)出現(xiàn)發(fā)熱，伴乏力、肌肉酸痛、咽痛、頭痛、皮疹等癥狀，基層衛(wèi)生隊醫(yī)師給予口服或靜滴藥物（具體藥品名稱和劑量不詳）處置后，癥狀無明顯緩解，8月17—22日共19例發(fā)熱患者收治于某院呼吸科進行診治，于8月23日收到省疾控中心麻疹抗體IgM檢查陽性結果，診斷為麻疹后，當日轉入傳染科病區(qū)繼續(xù)治療，全部患者于9月2日痊愈出院。

1 病例資料

1.1 一般資料 共19例住院患者，年齡21～27歲，平均（24.37±1.57）歲。其中男17例，平均（24.70±1.26）歲；女2例，平均（21.5±0.71）歲。均有預防接種史。均否認食物過敏，1例青霉素過敏。

1.2 臨床表現(xiàn) 18例有發(fā)熱，1例無發(fā)熱表現(xiàn)，發(fā)熱時體溫均在38.5 ℃以上，超過3 d；出現(xiàn)皮疹14例，無皮疹5例；發(fā)熱到出疹時間2～6 d。入院前出現(xiàn)皮疹4例（占28.57%），入院后出現(xiàn)皮疹10例（占71.43%）。入院時8例白細胞總數(shù)偏低（低于4.0×109/L），其余11例白細胞總數(shù)正常。入院檢查胸部CT顯示19例肺部均有片狀、條索狀或結節(jié)狀致密影。

1.3 并發(fā)癥 18 例（94.74%）合并肺炎或支氣管炎；9例（47.37%）肝功能受損，伴惡心、嘔吐等；17例（89.47%）心肌酶升高、心電圖改變（主要是心動過緩、心律不齊）；2例（10.5%）出現(xiàn)腸炎（腹瀉、腹痛）；2例（10.5%）出現(xiàn)尿檢異常（尿蛋白陽性）。

1.4 主要藥物治療過程 19名住院患者治療按照實際情況分為2個階段。第一階段：患者入院（8月17—22日）至麻疹監(jiān)測結果明確（8月23日），患者均因發(fā)熱（38.5℃以上）、咳嗽和/或皮疹收治在呼吸科病區(qū)隔離治療，根據(jù)癥狀、體征和影像學檢查等，初步診斷：肺炎或上呼吸道感染。主要藥物治療方案：喜炎平注射液（250 mg），利巴韋林注射液（0.4～0.5 g），克林霉素氯化鈉注射液（0.6 g）；部分患者因白細胞低，給予地榆升白片。第二階段：（8月24日—9月1日）8月23日收到省疾控中心麻疹抗體IgM檢查結果（17例陽性，2例陰性），結合患者臨床癥狀等，符合麻疹診斷標準[4]，修正診斷：麻疹合并肺炎，當日晚全部患者轉入傳染科治療。主要藥物治療方案：利巴韋林注射液（0.3 g），克林霉素氯化鈉注射液（0.6 g），因部分患者出現(xiàn)心肌酶升高、心電圖異常（主要表現(xiàn)為竇性心律過緩、伴心律不齊），兼或出現(xiàn)肝功能異常（主要表現(xiàn)為膽紅素高等），相應給予注射用還原型谷胱甘肽（1.8 g）、注射用復方甘草酸苷（80 mg），輔酶Q10膠囊（10 mg）或輔酶Q10注射液（250 ml）；6名患者給予了免疫增強/調(diào)節(jié)劑如甘露聚糖肽（10 mg）和/或脾多肽注射液（4 ml）、胸腺法新（1.6 mg）。19例患者均治愈出院。

2 討論

2.1 抗感染藥物選擇 患者入院初期，依據(jù)肺炎或上呼吸道感染診斷和血象不高等特點進行經(jīng)驗性抗感染，給予克林霉素氯化鈉注射液；同時考慮到如此集中發(fā)病，不能排除病毒引發(fā)，給予利巴韋林注射液?；诨颊呷朐涸\斷和臨床表現(xiàn)，并考慮到目前成人病毒性肺炎比例不斷升高[5-6]，抗細菌和抗病毒同時進行。第二階段患者診斷明確為麻疹合并肺炎或上呼吸道感染，因前期抗感染治療使用克林霉素聯(lián)合利巴韋林注射液有效，12例患者體溫（63.16%）于第一階段結束（8月23日）或之前恢復正常，3例體溫于8月24日正常，1例于8月28日體溫正常。第二階段繼續(xù)使用克林霉素2～8 d和利巴韋林注射液2～3 d，有2例發(fā)熱出現(xiàn)反復延長使用3～5 d。平均使用抗感染藥物時間為5～7 d。麻疹的治療尚無特效的抗病毒藥物，主要是以對癥支持治療為主，預防及治療并發(fā)癥?？共《舅幬铩⒖咕幬锛懊庖哒{(diào)節(jié)藥物的應用能一定程度上縮短病程、減輕病情[1，4]。利巴韋林是一種廣譜強效的抗病毒藥物，對呼吸道合胞病毒、流感病毒、單純皰疹病毒等均有一定的抑制作用。利巴韋林抗病毒療效確切，其在麻疹的治療中也有良好的應用效果[7]。麻疹病毒感染缺乏特異性的抗病毒治療。在體外實驗中，麻疹病毒對利巴韋林敏感[8]?？肆置顾赜糜诿舾械母锾m陽性菌引起的呼吸道、關節(jié)和軟組織、骨組織、膽道等感染和厭氧菌引起各種感染性疾病，其能增強機體的免疫功能，增強中性粒細胞的殺菌及吞噬功能。其代謝部位在患者肝臟，經(jīng)膽汁、糞便或尿液排出體外，具有毒性低、不良反應少的優(yōu)點[9]?；谏鲜鲈颍瑢τ?9例麻疹肺炎患者選擇克林霉素和利巴韋林聯(lián)合使用。

2.2 抗感染藥物不良反應的監(jiān)測 利巴韋林可抑制谷胱甘肽，損傷紅細胞膜，使攜氧的紅細胞裂解，從而引起溶血性貧血。常見的不良反應包括白細胞減少、皮疹、腹瀉、胃腸道不適、出血、疲倦、頭痛、眩暈等，在臨床應用時應注意觀察不良反應，及時調(diào)整用藥劑量。

鹽酸克林霉素氯化鈉注射液說明書中明確提及的不良反應包括胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等）、血液系統(tǒng)（白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少等）、過敏反應（皮疹、瘙癢等）、肝腎功能異常、靜脈炎和其他反應。因有8例患者入院時已有白細胞數(shù)低的表現(xiàn)，因此在醫(yī)囑開具利巴韋林注射液時，藥師對使用劑量進行了仔細核對，劑量0.3～0.4 g/d，控制在推薦劑量10 mg/kg以下；克林霉素用量1.2 g/d，分2次給予，符合說明書規(guī)定；跟蹤每位患者的血象變化，8例入院前白細胞計數(shù)低（7例中性粒細胞減少）的患者在第一階段結束時白細胞均增加至基本正常，第二階段繼續(xù)使用克林霉素和利巴韋林注射液4 d，白細胞計數(shù)正常；其余11例入院時白細胞正常的患者，在經(jīng)歷2個階段的克林霉素注射液和利巴韋林注射液治療后，白細胞數(shù)均未出現(xiàn)異常?？梢猿醪脚懦肆置顾睾屠晚f林導致白細胞降低，前期患者出現(xiàn)白細胞減少應該是麻疹病毒導致機體的反應。

第一階段和第二階段治療均選用2種藥物抗感染，患者用藥時間6～10 d。因入院后出現(xiàn)皮疹10例，與2種藥使用有時間相關性，藥師給予高度關注，密切觀察患者的皮疹進展和其他表現(xiàn)，在持續(xù)使用2種藥物期間皮疹呈逐漸消褪趨勢?？梢猿醪秸J為患者皮疹是可能是疾病本身或其他藥物造成的。

2.3 喜炎平注射液不良反應的監(jiān)測 該藥主要成分為穿心蓮內(nèi)酯總磺化物，具有清熱解毒、止咳止痢的功效，用于支氣管炎、扁桃體炎、細菌性痢疾等。近年來見有治療兒童手足口病、聯(lián)合阿奇霉素治療支原體肺炎、慢性阻塞性肺疾病、社區(qū)獲得性肺炎等報道[10-11]。該藥說明書明確標注：“偶見皮疹、瘙癢、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疼痛、煩躁，罕見呼吸急促、紫紺、心悸、抽搐等”。其文獻報道涉及上述表現(xiàn)[12]。第一階段患者入院伊始治療均選用喜炎平注射液，直至8月23日轉出，診斷明確為麻疹合并肺炎，藥師建議停用喜炎平注射液，醫(yī)生采納。因入院時間不一致，患者用藥時間2～6 d。因入院后出現(xiàn)皮疹10例，與喜炎平注射液使用有時間相關性，藥師給予高度關注，密切觀察患者的其他表現(xiàn)，在停止喜炎平注射液2～7 d患者皮疹消褪?？梢猿醪秸J為患者皮疹是由于疾病本身造成的，但仍提示對于發(fā)熱、皮疹患者慎用此藥。

2.4 并發(fā)癥與肝功能損害 本次麻疹患者心肌酶異常17例（占89.47%），肝功能損害9例（占47.37%），消化道反應（腹瀉、腹痛）2例（10.5%）。心肌酶異常和消化道反應與麻疹疾病密切相關。因藥物對肝功能影響較大，參照WHO藥物性肝損害分級標準，制定簡易量表[13]，將肝損害分為：輕度，肝功能指標1或2項異常，ALT或AST不超過正常值上限2倍，或膽紅素不超過正常值上限1.5倍；中度，肝功能指標介于輕度和重度之間，ALT在2～5倍正常值上限，或膽紅素1.5～2.5倍正常值上限；重度，ALT或AST＞5倍正常值上限，或膽紅素＞2.5倍正常值上限。入院時只有2例ALT略高（小于1.5倍正常值上限），其余17例患者ALT和AST均正常；只有最后入院的1例TBIL高于正常值上限2倍。19例患者在入院后出現(xiàn)輕度肝損害5例（占26.32%），中度4例（占21.05%），無重度肝功能損傷患者。均于第一階段結束和出院前進行肝功能復查和保肝降酶藥干預，發(fā)現(xiàn)入院后患者ALT升高多出現(xiàn)在第二階段治療開始，因肝功能指標波動在5倍正常值以下，繼續(xù)藥物治療[14]，出院時復查肝功能，9例有肝損害的患者相關指標均恢復正?；蜈呌谡＃瑧撌桥c麻疹疾病進展相關，并顯示成人麻疹導致的肝損害程度較其他肝炎病毒導致的肝臟損害輕[6，15]。但不能除外藥物性肝損害效應的疊加。

復方甘草酸苷具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、保護細胞膜、抑制病毒增殖、保護肝細胞等藥理作用，臨床主要應用于慢性肝病的治療，改善肝功能異常。也用于治療濕疹、皮膚炎、蕁麻疹。體外實驗證實甘草酸苷可抑制皰疹病毒等增殖，高劑量下對病毒有滅活作用。甘草酸苷可有效抑制局部炎性腫脹和過敏癥狀，減輕病毒血癥，有效促進發(fā)熱、皮疹等癥狀的消退，能有效提高患者自身免疫功能。對肺炎、腦炎、中毒性肝炎、中毒性心肌炎等合并癥也有一定的抑制作用[16]。還原型谷胱甘肽是臨床常用、療效較肯定的藥物，是維持細胞氧化還原狀態(tài)最重要的因素，在維護肝細胞的正常結構，調(diào)節(jié)細胞壞死與凋亡之間的平衡發(fā)揮非常重要的作用[17]。治療中14例（73.68%）使用還原型谷胱甘肽，平均使用（6.43±1.99）d；14例（73.68%）使用復方甘草酸苷，平均使用（4.71±1.90）d。2種藥物聯(lián)合使用12例，聯(lián)用（4.71±1.90）d。患者均在出院時復查，相關指標恢復正?；蚋纳?。

此次群體發(fā)熱患者經(jīng)過治療后全部痊愈出院，平均住院時間（12.84±1.77）d。筆者報道的19例發(fā)病在夏季，入院初期，藥師起初的關注點放在群體發(fā)熱患者入院后陸續(xù)出現(xiàn)皮疹與抗感染用藥的關系。后來由于診斷明確，結合患者具體情況，初步判斷皮疹和白細胞計數(shù)低可能是由于疾病本身造成，仍建議停止使用喜炎平注射液。在后續(xù)治療中主要關注肝、腎功能和血象恢復情況，尤其是由于治療用藥利巴韋林和克林霉素對血液系統(tǒng)、肝腎功能的影響有明確證據(jù)。監(jiān)測的難點和困惑在于麻疹患者由于疾病本身會造成皮疹和全身臟器的損害，與藥物可能引發(fā)的不良反應難以區(qū)分[18]。患者經(jīng)過藥物治療，出院時血象和肝腎功能基本恢復正常，1～4周后隨訪復查，患者完全恢復。

臨床藥師在此次群體發(fā)熱患者藥物治療過程中，有以下收獲：一是要有整體觀。患者的異常表現(xiàn)與疾病本身、藥物或其他因素可能均有關聯(lián)，如何分辨哪個因素與之有相關性或因果關系是關鍵，筆者認為患者皮疹不能除外喜炎平注射液的影響，肝功能異常不能除外克林霉素注射液的影響；二是對于臨床用藥尤其是高警示藥品或以往出現(xiàn)過不良反應的藥品要給予高度關注，臨床藥師在實際工作中可為醫(yī)師提供專業(yè)的藥學服務和建議，讓軍地患者能享受到更為精準的藥學服務。