馮 晶
(柳州市婦幼保健院,廣西 柳州 545000)
近年來,隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展,胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)(Preimplantation genetic diagnosis,PGD)作為一種最早期的產(chǎn)前診斷方式,可對(duì)單基因遺傳性疾病、性連鎖疾病、染色體異常進(jìn)行胚胎診斷,為遺傳病高危夫婦提供了可供選擇的手段,具有其特定的優(yōu)越性。PGD技術(shù)是在體外受精-胚胎移植方法的基礎(chǔ)上對(duì)植入前胚胎進(jìn)行活檢,利用分子生物學(xué)方法進(jìn)行檢測(cè),移植正?;蜻z傳學(xué)表型正常的胚胎。目前多數(shù)研究顯示PGD診斷的準(zhǔn)確性能達(dá)到90%左右,也有因嵌合體、等位基因脫扣等原因?qū)е碌脑\斷失敗。這些PGD技術(shù)的特殊性是否會(huì)對(duì)子代有不利影響,目前研究不多。1990年Handyside等對(duì)世界范圍內(nèi)的第一例植入前遺傳學(xué)診斷嬰兒的出生進(jìn)行了報(bào)道,這對(duì)PGD來說是一個(gè)很好的開端。當(dāng)前全世界范圍內(nèi)大約有萬余名PGD子代出生。然而由于PGD活檢過程中對(duì)胚胎的顯微操作等問題,其子代健康狀況仍受到廣泛關(guān)注。
盡管PGD在全球范圍內(nèi)已開展了27年,然而對(duì)PGD出生子代的生長(zhǎng)發(fā)育情況并沒有太多的調(diào)查,在早期國(guó)外對(duì)這方面的研究也是較少的,沒有足夠的對(duì)比樣本量,隨訪大多至嬰幼兒期,長(zhǎng)期隨訪資料缺乏,其中對(duì)新生兒出生情況的研究占一定比例。Strom CM等選取了109個(gè)極體活檢后的嬰兒進(jìn)行隨訪,得到的結(jié)果是與自然出生的兒童相比較,PGD出生單位兒童在身長(zhǎng)、體重及早產(chǎn)兒的發(fā)生率幾個(gè)指標(biāo)上沒有差異,且PGD出生兒也并沒有特定的缺陷發(fā)生。
隨著PGD周期量的增加,近期的研究顯示有差異性,相關(guān)研究表明接受PGD治療后,其新生兒出生低體重率相對(duì)較高,即使是單胎妊娠,低體重及早產(chǎn)率也相對(duì)自然妊娠新生兒高。Schieve等進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)研究得出,輔助生殖后代即使是足月的嬰兒發(fā)生低出生體重或者是極低體重的發(fā)生率均較高,與自然妊娠出生的相比較高出2倍多。Mak等研究表明,在母親的平均年齡上,ART助孕組要明顯低于NC周期組,在平均出生體重上,也低于NC周期組,將孕婦年齡、不孕因素、助孕方式以及移植胚胎數(shù)幾個(gè)因素排除掉,存在的差異依舊有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。新生兒出生低體重易對(duì)后期智力和運(yùn)動(dòng)行為能力等方面有一定的影響。而上述研究表明,經(jīng)PGD治療周期后新生兒低體重率有所增加。是否對(duì)子代后期發(fā)育有所影響,還需進(jìn)一步調(diào)查分析。
國(guó)內(nèi)大多數(shù)有胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)資質(zhì)的生殖中心常規(guī)在胚胎體外受精階段采取單精子顯微注射的受精方法,提高胚胎獲取率而達(dá)到提高妊娠率的目的。這種受精方式的子代出生缺陷的問題同樣值得關(guān)注。2015年,對(duì)美國(guó)3個(gè)州的將近190萬的單胎新生兒進(jìn)行了調(diào)查,與自然妊娠組相比較,ART獲得的子早產(chǎn)率明顯更高。在先天性缺陷的調(diào)查研究中,輔助生殖特別是卵泡漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)對(duì)自然受精過程中對(duì)于精子的篩選這一環(huán)節(jié)免除了,這就導(dǎo)致有遺傳異常的精子受精并且發(fā)育起來,就將缺陷傳給了下一代。
除了受精方式外,PGD對(duì)植入前的胚胎進(jìn)行活檢,作為一種胚胎侵入性的操作技術(shù),在胚胎發(fā)育過程中機(jī)械地取出一個(gè)分裂球或囊胚的滋養(yǎng)外胚層,胚胎后續(xù)的發(fā)育可能會(huì)受到機(jī)械操作的不良影響。而有關(guān)胚胎的早期活檢對(duì)子代是否有不利影響,目前研究不多。而滋養(yǎng)外胚層活檢有高著床率、低流產(chǎn)率、低雙胎率等優(yōu)點(diǎn),但需要更多的受精卵。但目前國(guó)內(nèi)尚無大量樣本證實(shí)PGD活檢方式對(duì)子代出生缺陷等方面是否有影響的研究。由此可見,在PGD后代出生缺陷方面還需要大量隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行論證。
PGD子代隨訪除了需要關(guān)注出生的生長(zhǎng)發(fā)育情況外,其行為認(rèn)知和心理健康狀況同樣也值得關(guān)注。在進(jìn)行PGD治療前及治療期間,大多數(shù)夫婦都會(huì)有焦慮和不安等不良的情緒,而部分地中海貧血基因攜帶者夫婦之前存在不良的妊娠史,在經(jīng)過PGD妊娠后對(duì)孕期都會(huì)特別緊張,PGD子代對(duì)于夫婦而言極為珍貴,往往會(huì)受到過度保護(hù),父母在備孕期間的這些負(fù)面情緒是否會(huì)對(duì)子代的行為發(fā)育造成影響,也十分值得關(guān)注。國(guó)外大多數(shù)研究表明PGD出生的子代,其活動(dòng)能力、行為認(rèn)知和智力方面與自然妊娠兒童無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。
相對(duì)國(guó)外的研究而言,國(guó)內(nèi)于近幾年也開始重視了對(duì)PGD子代行為發(fā)育方面的隨訪調(diào)查。2015年,國(guó)內(nèi)楊氏等人[1]對(duì)2名PGD子代進(jìn)行3年隨訪發(fā)現(xiàn)其精細(xì)動(dòng)作、適應(yīng)能力、語(yǔ)言能力、社交行為等均與同齡正常兒童無差異,運(yùn)動(dòng)功能也均正常。由于PGD應(yīng)用于臨床時(shí)間較晚,自2000年起才針對(duì)地中海貧血單基因疾病進(jìn)行臨床應(yīng)用,國(guó)內(nèi)PGD子代年齡大多還停留于學(xué)齡前期,而針對(duì)其他年齡階段的行為發(fā)育評(píng)估資料缺乏,樣本量小,所以還需要大量隨訪資料加以研究論證。
ART子代健康除了包括生理方面,還包括心理方面,這也是應(yīng)該引起關(guān)注的。在進(jìn)行治療前和治療的過程中,大部分的夫婦都會(huì)表現(xiàn)出不同程度的不安和焦慮心理,這對(duì)以后家長(zhǎng)角色的適應(yīng)、親子關(guān)系、孩子的行為及情感都會(huì)產(chǎn)生較大的影響。
在國(guó)內(nèi),對(duì)于ART兒童的神經(jīng)發(fā)育及行為發(fā)育的研究局限在了一個(gè)年齡段里(0-6歲),主要原因是學(xué)齡階段的兒童試管嬰兒較少,在隨訪中有一定的困難,這就使得國(guó)內(nèi)對(duì)6歲以上的試管嬰兒在神經(jīng)發(fā)育及行為發(fā)育上的研究非常少。國(guó)外的一項(xiàng)研究是對(duì)9-10歲IVF 兒童和年齡、性別等相匹配的自然妊娠兒童進(jìn)行智力隨訪,與自然妊娠的嬰兒相比較,試管嬰兒的智力并不差。2016年,國(guó)內(nèi)文氏[2]等人采用國(guó)內(nèi)外通用的CBCL 量對(duì)輔助生殖出生的學(xué)齡期兒童及自然妊娠的兒童進(jìn)行比對(duì)研究,得出學(xué)齡期女童的活動(dòng)能力評(píng)分低于自然受孕出生的女童,男童及女童的其他行為發(fā)育指標(biāo)與同年齡段自然受孕出生兒童無顯著差異的結(jié)論。
在整個(gè)社會(huì)中學(xué)齡期的兒童屬于特殊的群體,這個(gè)時(shí)期他們的身心成長(zhǎng)與發(fā)展速度較快,自我意識(shí)也處于發(fā)展階段,這是促進(jìn)心理健康的關(guān)鍵時(shí)期。學(xué)齡期兒童當(dāng)前生活的質(zhì)量是成年后生活質(zhì)量的前提條件,可能影響其一生[3]。由于PGD是ART中的一項(xiàng)新興技術(shù),其長(zhǎng)期影響的明確還需要擴(kuò)大樣本量并對(duì)ART出生子代進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。
技術(shù)日新月異的進(jìn)步和方法學(xué)的不斷改良已經(jīng)促使PGD技術(shù)呈現(xiàn)出逐漸取代傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷的趨勢(shì)。然而目前ART隨訪的局限性在于多數(shù)研究為傳統(tǒng)治療方式的子代預(yù)后情況研究,而胚胎植入前遺傳學(xué)診斷相比傳統(tǒng)的ART治療方式而已,體外操作方式有所增加。因此,開展大規(guī)模的研究及長(zhǎng)期隨訪以評(píng)估PGD對(duì)子代的安全性影響仍非常必要。