初倩 閻兆君 黃巧藝

〔摘要〕 目的 采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，探討巴戟天-蒼術(shù)治療青少年抑郁癥的作用機(jī)制。方法 通過中草藥系統(tǒng)藥理學(xué)平臺（TCMSP）篩選出藥對巴戟天-蒼術(shù)的有效成分及作用靶點。利用String數(shù)據(jù)庫構(gòu)建藥物成分靶點蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)。從OMIM、DrugBank、TTD、GeneCards數(shù)據(jù)庫檢索與青少年抑郁癥相關(guān)的靶點，并得到疾病與藥物的靶點映射。采用Cytoscape 3.7.2軟件對核心靶點進(jìn)行拓?fù)浞治觯肁utoDock軟件將關(guān)鍵靶點及主要活性成分進(jìn)行分子對接。最后利用DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO生物過程分析和KEGG通路富集分析。結(jié)果 篩選出巴戟天-蒼術(shù)有效成分20種，作用靶點242個，疾病靶點366個。核心靶點主要包括AKT1、MAPK3、MAPK1、TP53、APP、GAPDH、CXCL8、ALB、IL-6、SRC等。分子對接顯示，漢黃芩素和β-谷甾醇與主要活性成分的結(jié)合能均<-5.0 kJ·mol-1，其中β-谷甾醇與核心靶點GAPDH結(jié)合能最好。涉及與青少年抑郁癥相關(guān)的GO分析82個條目，主要涉及蛋白結(jié)合、質(zhì)膜、核質(zhì)、線粒體等。KEGG有46條富集通路與治療青少年抑郁癥相關(guān)，主要包括神經(jīng)活性配體-受體相互作用、多巴胺能突觸、5-羥色胺能突觸、MAPK信號通路、雌激素信號通路、TNF信號通路等，涉及信號傳導(dǎo)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多方面通路。結(jié)論 巴戟天-蒼術(shù)藥對可能通過參與神經(jīng)可塑性、信號傳導(dǎo)、激素調(diào)節(jié)及抗炎等功能治療青少年抑郁癥。

〔關(guān)鍵詞〕 巴戟天;蒼術(shù);青少年抑郁癥;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);靶點;作用機(jī)制

〔中圖分類號〕R277.7 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.11.015

〔Abstract〕 Objective To explore the action mechanism of Radix Morindae Officinalis-Rhizoma Atractylodis herb pairinthe treatment of adolescent depression by usingnetwork pharmacology. Methods The effective components and targets of Morindae Officinalis-Rhizoma Atractylodis were screened by Chinese herbal medicine system pharmacology platform （TCMSP）， and the PPI network of target protein of herb ingredients was constructed by using String database. The targets related to adolescent depression were retrieved from OMIM， DrugBank， TTD and GeneCards databases， and the mapping of disease and drug targets was obtained. Cytoscape 3.7.2 software was used for topological analysis of the core targets. The key targets and main active components weremolecular docked by AutoDock software.Finally， DAVID database was used for GO biological process analysis and KEGG pathway enrichment analysis. Results A total of 20 active components， 242 targets and 367 disease targets of Radix Morindae Officinalis-Rhizoma Atractylodis were screened. The core targets mainly included AKT1， MAPK3， MAPK1， TP53， APP， GAPDH， CXCL8， ALB， IL-6， SRC， etc. Molecular docking showed that the binding energy of wogonin and β-sitosterol with the main active components was<-5.0 kJ·mol-1， and β-sitosterol had the best binding energy with the core target GAPDH. GO analysis involved 82 items related to adolescent depression， mainly involving protein binding， plasma membrane， nuclear cytoplasm， mitochondria， etc. 46 enrichment pathways of KEGG wererelated to the treatment of adolescent depression， mainly including neuroactive ligand-receptor interaction， dopaminergic synapses， 5-hydroxytryptaminergic synapses， MAPK signaling pathway， estrogen signaling pathway， TNF signaling pathway， etc.， involving signal transduction， nervous system， endocrine system and other pathways. Conclusion Radix Morindae Officinalis-Rhizoma Atractylodisherb pair may treatadolescent depression by participating in neuroplasticity， signal transduction， hormone regulation and anti-inflammatory functions.

〔Keywords〕 Radix Morindae Officinalis; Rhizoma Atractylodis; adolescent depression; network pharmacology; target spot;mechanism of action

抑郁癥是一種常見的心境障礙，已經(jīng)成為全球疾病負(fù)擔(dān)排名第三位，預(yù)計到2030年將排名第一[1]。目前，抑郁癥的發(fā)生呈現(xiàn)年輕化趨勢，并已成為青少年致病致殘的首要原因[2]。美國的一項調(diào)查顯示[3]，13～18歲青少年中有12%的人終生患上嚴(yán)重抑郁癥或心境惡劣。因此，青少年抑郁癥的早期識別和獲得治療尤為重要。與成人不同，青少年抑郁癥的一個顯著特征是易怒[4]。目前，抗抑郁藥普遍存在成分靶點單一、服用時間長、副作用大、依賴性強(qiáng)的弊端，而中醫(yī)藥辨證論治，從整體出發(fā)，具有毒副作用小、停藥癥狀少等優(yōu)勢，在抑郁癥治療中發(fā)揮著獨特作用。

抑郁癥屬中醫(yī)學(xué)“郁證”“百合病”“卑蹀”等范疇，古籍載有“五行之郁”“臟腑之郁”“六因之郁”等多種認(rèn)識?？傮w而言，既可因病致郁，也可因郁致病，導(dǎo)致情志不暢、氣機(jī)郁滯，發(fā)為本病。運用中醫(yī)五神理論指導(dǎo)本病的治療在臨床中愈加受到重視，導(dǎo)師閻兆君教授善以志意辨證結(jié)合臟腑氣血津液辨證治療，療效突出?！鹅`樞·本臟》云：“志意者，所以御精神，收魂魄，適寒溫，和喜怒者也”，志意失常對情志病的產(chǎn)生有重要影響。志不足、意不舒，可致魂弱魄抑、精神不專、情志失常，故認(rèn)為抑郁癥基本病機(jī)為神魂不足、意郁魄抑[5]。臨證時當(dāng)審證求因，分清主次，形神兼治。我們通過Apriori關(guān)聯(lián)分析得出，閻兆君教授治療青少年抑郁癥常以巴戟天與蒼術(shù)配伍，從志（巴戟天）意（蒼術(shù)）角度治療，輔以他藥加減，療效突出。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)理論，探究藥物成分-靶點-疾病之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，從而預(yù)測中藥治療疾病的作用機(jī)制。運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，對巴戟天-蒼術(shù)治療青少年抑郁癥的有效成分、作用靶點、信號通路進(jìn)行探究，預(yù)測其潛在作用機(jī)制，以期為治療青少年抑郁癥的藥物研發(fā)以及中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 ?中藥主要活性成分及靶點收集

采用中草藥系統(tǒng)藥理學(xué)平臺（TCMSP，http：//tcmspw.com/tcmsp.php）分別檢索藥對的化學(xué)成分，再根據(jù)口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18、血腦屏障（BBB）≥-0.3篩選出主要活性成分及靶點蛋白，并通過SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫（http：//www.swisstargetprediction.ch/）及STITCH數(shù)據(jù)庫（http：//stitch.embl.de/）收集主要活性成分的作用靶點，用Uniprot數(shù)據(jù)庫（http：//www.uniprot.org/）進(jìn)行基因標(biāo)準(zhǔn)化，得到藥對的主要活性成分作用靶點的基因名。

1.2 ?疾病相關(guān)靶點獲取

從OMIM（http：//www.omim.org）、Drugbank （https：//www.drugbank.ca）、GeneCards（https：//www.genecards.org/）以及TTD（http：//db.idrblab.net/ttd/）4個數(shù)據(jù)庫中以關(guān)鍵詞“adolescent depression”檢索相關(guān)靶點，去重整合所獲得的基因數(shù)據(jù)。將藥物主要活性成分靶點與疾病相關(guān)靶點進(jìn)行映射，得到藥對治療青少年抑郁癥的關(guān)鍵靶點。

1.3 ?網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及分析

利用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建藥物主要活性成分及其作用靶點網(wǎng)絡(luò)。利用String平臺（https：//string-db.org/）進(jìn)行靶點擴(kuò)增，得到預(yù)測靶點。將該文件中的node1、node2和combinedscore數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape軟件，進(jìn)行拓?fù)浞治觯鶕?jù)度值（degree）、介數(shù)（betweenness centrality， BC）、緊密度（closeness centrality， CC）大于中位數(shù)篩選2次，最終得到核心靶點，并構(gòu)建藥對作用于青少年抑郁癥的蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)。

1.4 ?分子對接驗證

利用AutoDock軟件，對degree前3位的關(guān)鍵藥物成分與篩選的前5位核心靶點進(jìn)行受體-配體對接模擬計算，用一線治療藥物鹽酸氟西汀與核心靶點對接結(jié)果進(jìn)行對照。經(jīng)文獻(xiàn)查閱[6]，結(jié)合能≤-5.0 kJ·mol-1表明分子與靶點結(jié)合較好。

1.5 ?靶點通路富集分析

利用DAVID數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcrf.gov/）對藥對作用于疾病的關(guān)鍵靶點進(jìn)行分析，以P<0.01為篩選條件，進(jìn)行GO生物學(xué)功能富集及KEGG通路富集分析，并對富集分析結(jié)果進(jìn)行可視化處理。

2 結(jié)果

2.1 ?藥物主要活性成分及靶點篩選

通過TCMSP平臺以O(shè)B≥30%，DL≥0.18，BBB≥-0.3作為篩選條件，共得到巴戟天-蒼術(shù)藥對主要活性成分20種，其中巴戟天12種、蒼術(shù)8種，見表1。利用Uniprot數(shù)據(jù)庫對TCMSP、SwissTargetPrediction、STITCH數(shù)據(jù)庫所收集的靶點信息進(jìn)行基因標(biāo)準(zhǔn)化處理，其中蒼術(shù)靶點100個，巴戟天靶點186個，刪除重復(fù)值，共得到的作用靶點242個。

2.2 ?疾病相關(guān)靶點獲取

從OMIM、Drugbank、TTD、GeneCards數(shù)據(jù)庫中檢索疾病相關(guān)靶點，刪除重復(fù)值，共得到366個靶點。將主要化合物靶點與疾病相關(guān)靶點進(jìn)行映射，得到巴戟天-蒼術(shù)藥對治療青少年抑郁癥的關(guān)鍵靶點37個。

2.3 ?構(gòu)建成分-靶點網(wǎng)絡(luò)

將2.1所得的主要活性成分及作用靶點，運用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建成分-靶點網(wǎng)絡(luò)，見圖1。通過Network Analyzer插件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治龅贸龉灿?63個節(jié)點和475條邊，其中平均自由度為3.529。20個活性成分中作用靶點超過2個的有18個，其中漢黃芩素（wogonin）degree最大，與57個靶點相連，β-谷甾醇（beta-sitosterol）、油酸乙酯[ethyl oleate （NF）]分別與54、43個靶點相連，表明漢黃芩素、β-谷甾醇和油酸乙酯是巴戟天-蒼術(shù)藥對中的關(guān)鍵活性成分。

2.4 ?藥物與疾病PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將映射得到的37個關(guān)鍵靶點導(dǎo)入String平臺進(jìn)行靶點擴(kuò)增，并得到預(yù)測PPI關(guān)系網(wǎng)，將關(guān)系網(wǎng)數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape軟件進(jìn)行拓?fù)浞治?，得到PPI網(wǎng)絡(luò)（見圖2），結(jié)果表明，預(yù)測核心靶點共46個，且PPI網(wǎng)絡(luò)有46個節(jié)點，729條邊。根據(jù)度值、BC、CC確定核心靶點，按照度值排列，前10位為絲氨酸/蘇氨酸激酶1（AKT1）、絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、腫瘤蛋白P53（TP53）、甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）、淀粉樣β前體蛋白（APP）、趨化因子配體8（CXCL8）、白蛋白（ALB）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、原癌基因非受體酪氨酸激酶（SRC）。說明這些靶點在PPI網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用，在藥物治療疾病的過程中起著重要作用。

2.5 ?分子對接驗證結(jié)果

將度值排名前3位有效成分與前5位核心靶點進(jìn)行對接，因核心靶點TP53未找到可結(jié)合的PDB ID，故順延以排名第6位APP補(bǔ)位。結(jié)果顯示，所有分子與蛋白的結(jié)合能都小于0，說明配體能與受體自發(fā)結(jié)合，漢黃芩素和β-谷甾醇與AKT1、MAPK3、MAPK1、GAPDH、APP的結(jié)合能小于-5.0 kJ·mol-1，且與鹽酸氟西汀對接的結(jié)合能相近，表明核心靶點及配體的選擇是合理的，其中β-谷甾醇與核心靶點GAPDH結(jié)合能最好。見表2和圖3。

2.6 ?靶點通路富集分析

將藥物與疾病映射的關(guān)鍵靶點通過DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行富集分析，以P<0.01篩選得到GO富集共82條，其中生物過程（BP）54個，分子功能（MF）19個、細(xì)胞組成（CC）9個。根據(jù)P值繪制表格，排名前10位的GO生物學(xué)過程，見表3。KEGG通路富集篩選得到46條信號通路（P<0.01），排名前20位以氣泡圖直觀展示，見圖4。其中基因數(shù)量富集較多的通路是神經(jīng)活性配體-受體相互作用、多巴胺（DA）能突觸、5-羥色胺（5-HT）能突觸、MAPK信號途徑、雌激素信號通路、TNF信息道路，涉及信號傳導(dǎo)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多方面通路。

3 討論

巴戟天味辛、微溫，具有溫陽補(bǔ)腎、祛風(fēng)強(qiáng)筋、益精養(yǎng)血的功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》言其能“安五臟，補(bǔ)中，增志，益氣”。凡抑郁癥見志意消沉、情志低落、臟腑功能活動減退時均可應(yīng)用。蒼術(shù)味苦、辛而氣溫，能燥濕健脾、發(fā)汗祛風(fēng)、升陽散郁，為歷代醫(yī)家治抑郁癥所喜用，朱丹溪亦有“凡郁皆在中焦”之論，越鞠丸中用蒼術(shù)以治痰郁。腎藏志而脾藏意，蒼術(shù)健運脾陽而舒脾之意，巴戟天補(bǔ)腎助陽而強(qiáng)腎之志，二藥一治后天、一補(bǔ)先天，相輔相成，直指病本，藥簡而效捷，共奏行陽開郁、舒意強(qiáng)志之功，在青少年抑郁癥的治療中有極高的臨床應(yīng)用價值。

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，進(jìn)行“藥物-成分-靶點-疾病”的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測，從而了解藥物對疾病的作用機(jī)制。目前，抑郁癥的病因病機(jī)雖不明確，但是學(xué)者提出了單胺假說、炎癥假說、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生假說、大腦結(jié)構(gòu)和功能假說以及環(huán)境假說等[7]，這些假說在巴戟天-蒼術(shù)藥對治療青少年抑郁癥的作用靶點及信號通路中均有涉及。

本研究顯示，巴戟天-蒼術(shù)藥對共有20種有效成分，根據(jù)拓?fù)浞治?，漢黃芩素、β-谷甾醇和油酸乙酯可能是發(fā)揮主要作用的活性成分。漢黃芩素（wogonin）具有抗氧化、抗炎、抗病毒、神經(jīng)保護(hù)等作用，能夠有效抑制單胺氧化酶A（MAOA），可用于開發(fā)單胺氧化酶（MAO）抑制劑治療抑郁癥等精神性疾病[8]。β-谷甾醇可能通過介導(dǎo)5-HT、去甲腎上腺素（NE）和DA來發(fā)揮抗抑郁的作用，而5-HT、NE和DA屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)，在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[9]。

進(jìn)一步的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析顯示，巴戟天-蒼術(shù)藥對通過調(diào)控AKT1、MAPK3、MAPK1、TP53、APP、GAPDH、CXCL8、ALB、IL-6、SRC等靶點治療青少年抑郁癥。BALU等[10]總結(jié)，AKT1基因與多國人群抑郁的嚴(yán)重程度、抗抑郁治療反應(yīng)相關(guān)。AKT1是絲氨酸/蘇氨酸激酶1，參與神經(jīng)可塑性、生長因子包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）以及神經(jīng)生長因子（NGF）、DA及5-HT神經(jīng)傳遞的信號傳導(dǎo)途徑[11]。NOTO等研究表明[12] IL-6的增加可能下調(diào)AKT介導(dǎo)的細(xì)胞功能和microRNA機(jī)制中的失調(diào)基因。HENJE等[13]在一項研究發(fā)現(xiàn)，患有嚴(yán)重抑郁癥（MDD）或焦慮癥的青少年IL-6水平顯著高于健康對照組。大腦中炎性細(xì)胞因子與抑郁癥密切相關(guān)，如IL-6、TNF、IL-1等。研究表明[14-15]，炎癥誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子過度表達(dá)可間接導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，還可能促進(jìn)血腦屏障破壞、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性，從而對認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響，促進(jìn)抑郁癥的發(fā)展。CXCL8在MDD患者中表達(dá)為下調(diào)基因[16]，BLACK和MILLER[17]通過分析表明細(xì)胞因子和趨化因子可作為自殺性疾病中潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點。青春期是一個對環(huán)境刺激高度敏感的時期，慢性壓力是其中的一個因素，這個因素會激活促炎癥途徑，擾亂大腦發(fā)育并導(dǎo)致長期的行為功能障礙，而抗抑郁藥可以降低炎癥反應(yīng)，從而抑制炎癥途徑并改善情緒[18-19]。

通過GO富集分析，描述核心靶點蛋白在細(xì)胞內(nèi)的屬性，其中RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉(zhuǎn)錄的正負(fù)調(diào)控、信號傳導(dǎo)、藥物反應(yīng)、凋亡過程的正負(fù)調(diào)節(jié)、基因表達(dá)的正負(fù)調(diào)節(jié)、G蛋白偶聯(lián)受體信號通路等生物學(xué)過程可能和巴戟天-蒼術(shù)藥用于青少年抑郁癥相關(guān);分子功能表明其可通過蛋白、藥物、酶、轉(zhuǎn)錄因子、多巴胺結(jié)合等發(fā)揮抗抑郁的作用;在細(xì)胞定位方面顯示該機(jī)制處于質(zhì)膜、核質(zhì)、線粒體、神經(jīng)元胞體、突觸后等細(xì)胞環(huán)境。

KEGG富集通路主要涉及信號分子與相互作用，如神經(jīng)活性配體-受體相互作用;信號傳導(dǎo)如MAPK信號途徑、TNF信號通路、PI3K-Akt信號通路、cAMP信號通路、FoxO信號通路、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路;神經(jīng)系統(tǒng)如DA能突觸、5-HT突觸、神經(jīng)營養(yǎng)因子通路等;內(nèi)分泌系統(tǒng)如雌激素信號通路、甲狀腺激素信號通路等;藥物依賴如嗎啡癮、安非他命成癮等;還涉及免疫系統(tǒng)、細(xì)胞進(jìn)程、癌癥通路等方面。

基因富集最多的通路是神經(jīng)活性配體-受體相互作用。該通路與學(xué)習(xí)和記憶過程有著密切關(guān)系，在神經(jīng)可塑性和突觸功能等神經(jīng)元特性中有著一定的作用[20]。青少年在慢性壓力下可能會患上MDD，而上調(diào)該通路有利于神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放，以補(bǔ)償突觸功能障礙，有利于抑郁的恢復(fù)[21]。RUS等[22]研究表明MAPK激酶信號傳導(dǎo)與抗抑郁藥物的行為效應(yīng)之間存在一定的關(guān)系，MAPK信號的急性阻斷導(dǎo)致抑郁樣行為，并阻止抗抑郁藥非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑氯胺酮的反應(yīng)[23]。PI3K-Akt通路能夠促進(jìn)海馬細(xì)胞的增殖和細(xì)胞分化的抑制。海馬是抑郁癥神經(jīng)可塑性的重要組成部分，可以介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)，并且在認(rèn)知、情緒調(diào)節(jié)方面有著重要作用[24]。吡格列酮（PIO）是過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）激動劑的一種，研究發(fā)現(xiàn)[25]PIO可能通過激活PI3K-AKT信號通路及抑制p-AKT上調(diào)和p-JNK、p-p38下調(diào)的JNK-p38信號通路實現(xiàn)抗抑郁的作用。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（DA、5-HT和NE）被認(rèn)為是神經(jīng)和精神疾病的基礎(chǔ)。DA系統(tǒng)涉及大腦功能的不同方面，包括運動、情感和認(rèn)知。在神經(jīng)元興奮時，DA釋放到突觸裂縫中，影響D2受體，激活獎勵系統(tǒng)，對抗抑郁藥起到了積極的促進(jìn)作用[22-26]。此外，DA能所釋放的DA通過直接作用于靶神經(jīng)元胞體、突觸后結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)[27]。LEE等[28]研究表明DA能功能障礙程度與5-HT系統(tǒng)損害呈正相關(guān)，DA能系統(tǒng)的破壞導(dǎo)致5-HT胺能系統(tǒng)的減少，從而導(dǎo)致抑郁行為的表達(dá)。臨床上常用的5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）被認(rèn)為通過增強(qiáng)突觸水平上5-HT能神經(jīng)傳遞來發(fā)揮抗抑郁作用[29]。神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路是神經(jīng)可塑性的主要參與者，其中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）參與神經(jīng)元活動的各個方面，包括神經(jīng)元存活、神經(jīng)發(fā)生、樹突分支、神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和釋放、突觸的形成和成熟以及突觸的可塑性，這表明BDNF對大腦活動的發(fā)展和維持至關(guān)重要[30]。

青春期循環(huán)激素的變化可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接或間接的影響，這些影響與情緒紊亂有關(guān)[31]。雌激素促進(jìn)突觸形成，誘導(dǎo)生長因子產(chǎn)生，保護(hù)氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)與認(rèn)知和情緒相關(guān)的腦系統(tǒng)神經(jīng)傳遞（如5-HT、NE和乙酰膽堿），核心靶點ESR1是雌激素受體α基因，其多態(tài)性與兒童期情緒障礙和經(jīng)前煩躁癥之間也有顯著相關(guān)性[32]。另一種激素信號是甲狀腺激素，實驗證明該激素能夠促進(jìn)信號傳導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)途徑，并在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中影響單胺類神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞[33]。

此外，藥物成癮的通路有很多，可能表明在青少年抑郁癥的治療中避免藥物依賴是必不可少的。還有一些人類疾病通路，如癌癥通路如癌癥蛋白聚糖、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等，傳染病如結(jié)核、阿米巴病、百日咳，感染性疾病如甲流、乙肝、丙肝通路，可能說明這些疾病的患者更易患有抑郁癥。

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法初步預(yù)測巴戟天-蒼術(shù)藥對治療青少年抑郁癥的作用機(jī)制涉及多成分、多靶點、多通路。巴戟天-蒼術(shù)藥對可能通過神經(jīng)活性配體-受體相互作用、多巴胺能突觸、5-羥色胺能突觸、MAPK信號通路、雌激素信號通路及TNF信號通路參與神經(jīng)可塑性、信號傳導(dǎo)、激素調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)等生物過程，起到治療青少年抑郁癥的作用，為深入研究中醫(yī)藥治療青少年抑郁癥的藥理機(jī)制提供了新思路。

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