李化 周莉 (吉林省醫(yī)療急救指揮中心，吉林 長春 300；吉林省腫瘤醫(yī)院)

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，由于早期癌癥特征不明顯，不易發(fā)現(xiàn)，患者被診斷時大多數(shù)已經(jīng)是晚期，致使治療方式受限。目前臨床上常采用手術(shù)為主加上放療和化療等手段進(jìn)行綜合治療，以期延長患者生命。雖然綜合治療有效率達(dá)70%～80%，但是經(jīng)過臨床數(shù)據(jù)研究顯示，卵巢癌復(fù)發(fā)率高達(dá)60%〔1,2〕。對于復(fù)發(fā)性的卵巢癌患者繼續(xù)治療需要采取更好的化療方案，既能達(dá)到很好的治療效果又能提高生活質(zhì)量。紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)方案是臨床上治療復(fù)發(fā)性卵巢癌首選方案，具有抗癌廣泛及作用較強(qiáng)的特點(diǎn)，與其他抗癌藥聯(lián)合使用未發(fā)現(xiàn)交叉耐藥的現(xiàn)象〔3～5〕。但經(jīng)過臨床實(shí)踐后發(fā)現(xiàn)，對于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者繼續(xù)使用該方案進(jìn)行治療靈敏性降低，耐藥性差〔6～8〕。貝伐單抗是FDA首先批準(zhǔn)的用于治療晚期及復(fù)發(fā)性卵巢癌的抗血管靶向藥物，屬于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑，不僅對抗VEGF進(jìn)行重組，也可以有效抑制腫瘤血管生成〔9〕。本研究探討Ⅲ期、Ⅳ期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者行貝伐單抗聯(lián)合TP的臨床療效。

1 資料與方法

1.1對象 選取2014～2016年68例吉林省腫瘤醫(yī)院確診并接受治療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過病理學(xué)和組織學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果鑒定為ⅢB期、Ⅳ期卵巢癌；②化療后效果良好，影像學(xué)未見可測量病灶，但是在6個月內(nèi)又出現(xiàn)可測量病灶，通過影像學(xué)檢查出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移但沒有壓迫重要血管；③預(yù)計(jì)生存時間大于6個月；④WHO體能評分(PS)0～2分，肝脾腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾經(jīng)治療過程中使用過血管靶向藥進(jìn)行治療的；②有嚴(yán)重的并發(fā)癥，如高血壓、糖尿病及其他惡性腫瘤；隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成對照組和觀察組各34例。對照組年齡56～74歲，平均年齡(61.41±2.47)歲，復(fù)發(fā)時間(30.26±4.11)w，臨床分期為Ⅲ期26例、Ⅳ期8例；PS 0～1分24例，2分10例；觀察組年齡58～79歲，平均年齡(62.89±3.59)歲，復(fù)發(fā)時間(32.05±3.24)w，臨床分期為Ⅲ期30例、Ⅳ期4例；PS 0～1分22例，2分12例?；颊吆炇鹬橥鈺@得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，兩組資料沒有顯著性差異 (P>0.05)。

1.2治療方法 對照組采取TP治療方案，1 d靜脈滴注紫杉醇(廠家：Celgene Corporation，注冊證號：H20130650，規(guī)格：100 mg/瓶)，劑量為170 mg/m2，滴注時間大于3 h，2 d靜脈滴注順鉑(國藥準(zhǔn)字H20030675，規(guī)格：20 ml∶20 mg，廠家：南京制藥廠有限公司)，劑量為60 mg/m2，滴注時間大于1 h。治療前為了防止過敏，接受治療前6 h服用20 mg地塞米松。觀察組在對照組TP治療上加貝伐單抗(進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)：JS20160090，規(guī)格：100 mg(4 ml)/瓶，廠家：Roche Pharma(Schweiz)Ltd)，在每個周期第1天化療結(jié)束后1 h，根據(jù)患者的體重按照10 mg/kg計(jì)算藥物劑量，靜脈滴注時間大于90 min。給予患者化療前口服預(yù)防嘔吐的藥物托烷司瓊，兩組治療期間進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，注意觀察各項(xiàng)生命體征。每組1個療程為28 d，連續(xù)治療4個周期。

1.3觀察指標(biāo) 根據(jù)《實(shí)體瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》和參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RE-CIST1.1對療效進(jìn)行評估〔5,6〕，分為近期效果和遠(yuǎn)期效果。①近期效果可分為完全緩解(CR，腫瘤完全消失)、部分緩解(PR，腫瘤體積縮小大于30%)、疾病穩(wěn)定(SD，腫瘤大小沒有變化，沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象)、疾病進(jìn)展(PD，腫瘤體積增大大于20%，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或發(fā)現(xiàn)新的病灶)，總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。兩組均在治療前1 h及治療后7 d對血清VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2進(jìn)行檢測。②無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)，PFS指患者接受化療開始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時間，OS是指患者接受化療開始到死亡的時間，治療后根據(jù)美國國家癌癥研究所(NCI)的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)不良反應(yīng)〔5，10〕。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期療效比較 觀察組治療有效率(61.76%，PR 21例、SD 9例、PD 4例，穩(wěn)定率88.24%)顯著高于對照組(26.47%，PR 9例、SD 15例、PD 10例，穩(wěn)定率70.59%；P<0.05)。

2.2兩組PFS及OS比較 觀察組中位OS為15.9個月(95%CI：18.6～42.6個月)，對照組16.2個月(95%CI：13.6～28.5個月)，兩組無顯著差異(P>0.05)；觀察組PFS為9.4個月(95%CI：8.2～12.5個月)，對照組5.9個月(95%CI：5.0～7.9個月)，兩組無顯著差異(P>0.05)。

2.3兩組治療前后血清VEGF、MMP-2水平比較 兩組治療前血清中VEGF、MMP-2水平無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組血清VEGF、MMP-2水平均顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組血清中VEGF、MMP-2水平均顯著低于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 兩組血清VEGF、MMP-2水平比較

2.4兩組不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)〔n(%),n=34〕

3 討 論

卵巢早期臨床表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血，胸悶氣短消瘦等癥狀，和老年患者本身身體狀態(tài)相關(guān)，很容易被忽略為簡單的身體不適，錯過了最佳治療時間。目前臨床治療常采用化療，但是晚期卵巢癌患者復(fù)發(fā)率可達(dá)到80%以上，5年生存率僅有30%左右〔11〕。對于老年患者化療毒副作用大，周期長，在治療期間會出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響晚期患者的生命質(zhì)量。

TP方案是目前治療卵巢癌的一線手段，紫杉醇是天然的抗腫瘤藥物，其可以作用于微管蛋白，通過改變微管蛋白的聚集能力，降低其解聚率，穩(wěn)定微管細(xì)胞G2期、M期分裂，一定程度阻止腫瘤細(xì)胞分裂增殖，達(dá)到抗腫瘤效果〔12〕。順鉑是第一類合成的抗腫瘤藥物，其抗癌譜廣泛，抗癌作用強(qiáng)。但是對于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者出現(xiàn)不同程度的耐藥性〔13〕。本研究說明聯(lián)合貝伐單抗可以顯著提高臨床療效，VEGF是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的重要靶點(diǎn)，其可以增加血管的通透性，通過改變血管的微環(huán)境影響腫瘤的生長。MMP-2是Zn2+和Ca2+依賴性蛋白酶，血清中MMP-2水平越高，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性越大。聯(lián)合貝伐單抗的治療雖然不能降低腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，但是可以顯著降低血清中MMP-2的表達(dá)，進(jìn)而影響VEGF介導(dǎo)的信號通路傳導(dǎo)〔14，15〕。本研究提示，貝伐單抗促進(jìn)了紫杉醇和順鉑對腫瘤的作用，使抗腫瘤效果增強(qiáng)。