劉矯連,左慧懿,衷昕

廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,南寧530021

糖尿病視網膜病變是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，也是處于工作年齡人群排名第1位的不可逆性致盲性疾病，嚴重影響患者生活質量[1]。因此，盡快控制糖尿病視網膜病變、治療糖尿病性黃斑水腫，阻止病情的發(fā)生發(fā)展尤為重要。 治療糖尿病視網膜病變的方法有多種：全身藥物、視網膜光凝術、玻璃體腔內注藥、玻璃體切割術等，每種方法各有優(yōu)缺點，可根據患者病情嚴重程度選擇。近年來，全視網膜光凝術(PRP)成為治療糖尿病視網膜病變的主要方法，該治療方法經濟實惠，可明顯改善患者視網膜的缺氧情況，抑制糖尿病視網膜病變的發(fā)生發(fā)展。但有臨床研究[2]發(fā)現，單純PRP對患者的黃斑水腫無明顯治療效果，甚至可導致或加重黃斑水腫。玻璃體腔內注射抗新生血管藥物如貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普等可有效減輕糖尿病患者的黃斑水腫。其中康柏西普是我國自主研發(fā)的重要抗新生血管藥物，在抗視網膜新生血管疾病中的療效日益被關注并證實[3,4]。我們采用玻璃體腔注射康柏西普聯合全視網膜光凝術(PRP)治療了重度非增殖性糖尿病視網膜病變(NPDR)合并黃斑水腫患者，并觀察其治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年6月～2018年12月間于我院就診的重度NPDR患者46例(共46眼)，均通過常規(guī)眼科檢查及眼底血管熒光造影檢查(FFA)、光學相干斷層成像OCT)等檢查確診為合并有黃斑水腫(300 μm≤黃斑中心凹厚度(CMT)≤500 μm)。納入標準：標準對數視力表最佳矯正視力(BCVA)>0.02；300 μm≤CMT≤500 μm；近3個月內血糖控制良好；按時完成3個月及以上時間隨訪。排除標準：未能按時隨訪；存在屈光介質混濁影響眼底檢查或無法有效行眼底激光治療；合并有青光眼、嚴重的白內障；合并有其他可引起視網膜水腫的眼部疾病如視網膜靜脈阻塞、視網膜靜脈血管炎等；患者病情進展為增殖期糖尿病視網膜病變需要行玻璃體切除術治療；合并有其他全身疾病如高血壓或近3月內血糖控制欠佳者均不予納入研究。46例患者分為對照組20例、觀察組26例，觀察組中男23例、女3例，年齡52～74(59.000±6.086)歲，患糖尿病4～12(6.769±2.045)年；對照組中男18例、女2例，年齡50～72(59.550 ±6.637)歲，患糖尿病5～14(7.400±2.371)年。兩組年齡、性別比例及患病時間具有可比性。本研究經本院醫(yī)學倫理學委員會批準同意，納入者均被詳細告知病情、可能的診療方案及相關風險并簽署知情同意書。

1.2 PRP及玻璃體腔內注射康柏西普治療方法 對照組在確診1個月內2～3次完成PRP，間隔1～2周，2月后復查FFA，若存在異常視網膜血管滲漏或血管無灌注區(qū)，補行視網膜激光治療。PRP治療法：選擇黃色半導體多點矩陣激光(能量140～300 mw，單個激光光斑直徑為100～280 μm，曝光時間0.05 s，光斑間距為0.5)。黃斑區(qū)激光行格柵樣光凝，光斑直徑為100 μm，能量140～180 mw，激光效果以形成Ⅰ級激光斑為準；其他血管弓附近的后極部視網膜，選擇激光光斑直徑較小，能量偏低，激光效果以形成Ⅰ～Ⅱ型激光斑為準；周邊部網膜可選擇較大激光斑做矩陣多點激光，根據視網膜激光斑效果，適當調整激光能量至形成Ⅱ～Ⅲ級激光斑。激光治療過程中需盡量避開視網膜血管。觀察組患者PRP治療方法同PRP組，但首次PRP治療48 h時玻璃體腔內注射康柏西普(0.5 mg/0.05 mL)治療，1次/月，連續(xù)3次。每次注藥前、注藥后24 h均進行常規(guī)眼部檢查及黃斑OCT檢查，觀察嚴重眼部并發(fā)癥如眼內炎、晶狀體囊膜損傷、葡萄膜炎等發(fā)生情況。

1.3 治療前后兩組BCVA、CMT觀察 觀察并記錄兩組初診時及治療1、2、3個月時最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CMT)。觀察組每次注射康柏西普治療前、治療24 h時檢測眼壓。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者BCVA比較 治療前及治療第1、2、3個月時觀察組BCVA分別為1.10(1.00,1.20)、0.90(0.80,1.10)、0.80 (0.7,0.90)、0.70 (0.50,0.80)，對照組分別為1.10(1.00,1.20)、1.10 (1.00,1.20)、1.00 (0.90,1.10)、1.00 (0.90,1.10)。與治療前比較，對照組治療2、3個月時BCVA增加，觀察組治療1、2、3個月時BCVA增加(P均<0.05)；與對照組比較，觀察組治療1、2、3個月時BCVA增加(P均<0.05)；與治療2個月時比較，觀察組治療3個月時BCVA增加(P<0.05)。

2.2 治療前后兩組CMT比較 治療前及治療第1、2、3個月時觀察組CMT分別為413.0(378.0,435.0)、355.5(321.0,408.0)、309.5(286.0,334.0)、264.5(248.0,285.0 μm，對照組分別為417.5(353.0,433.5)、412.0(357.0,438.5)、412.0(354.5,434.0)、411.0(353.0,430.0)μm。與治療前比較，對照組治療3個月時CMT降低，觀察組治療1、2、3個月時CMT降低(P均<0.05)；與對照組比較，觀察組治療1、2、3個月時CMT降低(P均<0.05)；與治療2個月時比較，觀察組治療3個月時CMT降低(P<0.05)。

2.3 觀察組3次康柏西普注射眼壓比較 觀察組第1次康柏西普注射前后眼壓分別為14.38±2.47、14.50±2.49，第2次前后分別為14.65±2.37、14.62±2.64，第3次前后分別為14.81±2.53、14.65±2.33，3次注藥前后眼壓變化均無統(tǒng)計學意義。

3 討論

糖尿病視網膜病變是由于長期高血糖、血液粘滯度改變后視網膜處于相對缺血缺氧狀態(tài)，視網膜內眾多細胞因子水平發(fā)生改變，如促血管生成因子表達水平增加、抑血管生成因子表達水平下調，從而導致視網膜血管內皮細胞通透性增強，促進血管內皮異常遷移生長，嚴重者可出現視網膜新生血管；同時，血視網膜屏障的破壞可引起大量血管內成分滲漏至血管外，致視網膜水腫，大量細胞外液在黃斑區(qū)的異常聚集便形成黃斑水腫，黃斑水腫長期不愈，可造成光感受器的凋亡及視力不可逆性的下降。

PRP治療一方面通過破壞視網膜色素上皮層后降低視網膜外層對血氧的消耗，相對提高視網膜內層的氧供狀態(tài)；另一方面，激光斑的形成可在部分視網膜外層與內層直接建立血液循環(huán)通路，而達到治療非增殖期糖尿病視網膜病變的目的[2]。但是單純PRP治療對黃斑水腫的效果相對較差，單次大量的視網膜激光可誘發(fā)視網膜炎癥反應，引起或加重糖尿病患者的黃斑水腫情況，而長時間的眼部黃斑水腫嚴重影響患者視功能，這也是目前國內建議分次完成PRP治療的重要原因。本研究表明，單純PRP在治療的早期對重度NPDR患者的黃斑水腫無明顯增加作用，僅在第3個月時患者黃斑水腫開始改善，患者的視力在治療后第2個月才開始改善，說明單純PRP治療對于重度NPDR患者黃斑水腫的控制早期治療效果較差，且黃斑水腫消退耗時較長，不利于保護重度NPDR的視功能。

康柏西普是一種143 kDa的重組抗VEGF融合蛋白，可與所有亞型的VEGF-A、 VEGF-B、VEGF-C、PIGF相結合，親和力高, 近些年也被國內外廣泛應用于眼科臨床，并倍受關注[5,6]。Zou等[7]通過檢測玻璃體腔注射康柏西普后的蛋白表達差異證實其起作用的關鍵節(jié)點為VEGFA、KDR和FLT1，表明這些蛋白可能在PDR形成及玻璃體腔注射康柏西普治療糖尿病視網膜病變的作用機制中發(fā)揮重要作用。在嚴重的PDR患者接受玻璃體手術前行玻璃體腔內注射康柏西普可明顯減少術中、術后的視網膜出血，提高手術的成功率，減少手術的并發(fā)癥[8,9]。Li等[10]研究證實，無論是基礎視力較好的還是基礎視力較差的患者，單純玻璃體腔內注射康柏西普治療組NPDR患者較未治療組患者的視力均得到了明顯的提升。Zhang 等[11]通過應用OCTA對NVD掃描后定量分析的研究表明，玻璃體腔內注射康柏西普聯合PRP可有效改善NPDR患者視盤的新生血管。因此，玻璃體腔內注射康柏西普可有效減少增殖期PDR患者的眼部新生血管形成，提高PDR患者的視力，但目前較少有文獻報道玻璃體腔內注射康柏西普聯合或不聯合視網膜激光光凝對于重度NPDR患者的治療效果。

本研究表明，康柏西普玻璃體腔注射聯合PRP治療可明顯改善重度NPDR患者的視力，有效減輕黃斑水腫，且隨著IVC治療次數的增加，患者的視力及黃斑水腫改善更明顯；相對于PRP治療而言，對照組觀察組患者在隨訪第1個月便能有效地減輕患者的黃斑水腫情況，改善患者的視力，至末次隨訪時，對照組觀察組患者的視力及黃斑水腫情況均明顯優(yōu)于單純對照組患者，說明康柏西普玻璃體腔注射 聯合PRP治療能更快、更好的控制重度NPDR患者的黃斑水腫情況。與進行PRP前臨時玻璃體注射一次康柏西普改善患者的黃斑水腫[12]的治療效果比較，本研究通過3次康柏西普玻璃體腔注射治療聯合PRP，能夠更大程度上地控制重度NPDR患者的黃斑水腫，改善患者的視力，減輕了長期黃斑水腫對患者視功能的損害。

由于眼球結構的特殊性及生物學特性，在實施IVC過程中可能會出現眼部嚴重的并發(fā)癥如眼內炎、晶狀體囊膜損傷、玻璃體出血等，且在玻璃體腔內注射0.05 mL康柏西普后會存在眼壓一過性增高等風險。本研究中，在3次康柏西普玻璃體腔注射聯合PRP的治療過程中，并未發(fā)現合并有嚴重并發(fā)癥如眼內炎、晶狀體囊膜損傷、葡萄膜炎等，說明該治療方案安全、可行[13]。同時，3次康柏西普玻璃體腔注射后24 h患者眼壓較注藥前升高不明顯，說明該治療方案導致重度NPDR患者出現繼發(fā)性青光眼的風險不大，較為安全。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普聯合PRP可改善重度NPDR患者實力，減輕黃斑水腫。但康柏西普治療合并黃斑水腫的重度NPDR的遠期療效，尚需要長期隨訪的大樣本前瞻性對照研究來進一步證實。