顏紅兵 余小平 霍勇

美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)2021年會(huì)上發(fā)表的3項(xiàng)冠心病抗血小板治療臨床研究分別涉及降級(jí)策略［1］、單藥治療［2］和基因指導(dǎo)治療［3］，核心是建立病理生物學(xué)導(dǎo)向下的抗血小板治療策略［4］。了解這些研究的背景、設(shè)計(jì)、結(jié)果和意義以及存在的問題，有助于目前的臨床實(shí)踐。

1 TALOS-AMI研究［1］

TALOS-AMI研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究，旨在評(píng)估急性心肌梗死 （acute myocardial infarction，AMI） 患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后1個(gè)月，使用氯吡格雷＋阿司匹林替代替格瑞洛＋阿司匹林的降級(jí)雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT） 是否是一種非劣效策略［1］。

1. 1 研究依據(jù)

大多數(shù)接受PCI的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者，在發(fā)生ACS后前30 d主要面臨缺血風(fēng)險(xiǎn)，之后主要面臨出血風(fēng)險(xiǎn)［5］。與氯吡格雷＋阿司匹林比較，強(qiáng)效P2Y12抑制劑（普拉格雷或替格瑞洛）＋阿司匹林抑制血小板活化的作用更強(qiáng)，但出血風(fēng)險(xiǎn)增加［6-7］。在接受PCI的ACS患者中，先進(jìn)行強(qiáng)效P2Y12抑制劑＋阿司匹林治療1個(gè)月（即以抗缺血為主），再降級(jí)為氯吡格雷＋阿司匹林治療11個(gè)月（即以降低出血風(fēng)險(xiǎn)為主）的策略正是基于上述認(rèn)識(shí)。

開展TALOS-AMI研究得到既往研究支持。4年前發(fā)表的TOPIC研究［8］是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單中心隨機(jī)對(duì)照研究。將646例接受普拉格雷（57%）或替格瑞洛（43%）＋阿司匹林治療的ACS患者在PCI術(shù)后1個(gè)月隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組（普拉格雷或替格瑞洛+阿司匹林，323例）和降級(jí)治療組（氯吡格雷＋阿司匹林，323例）。隨訪1年，降級(jí)治療組患者主要終點(diǎn)［死亡、緊急血運(yùn)重建、卒中和出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）≥2型出血］的風(fēng)險(xiǎn)降低一半（13.4%比26.3%，P＜0.01）。雖然兩組間的缺血終點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（11.5%比9.3%，P＜0.01），但降級(jí)治療組BARC≥2型出血比例較標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著降低（4.0%比14.9%，P＜0.01）。結(jié)果說明，在ACS后1個(gè)月，從替格瑞洛或普拉格雷＋阿司匹林降級(jí)為氯吡格雷＋阿司匹林可減少出血發(fā)生，但不增加1年缺血事件。該研究為這類患者的降級(jí)治療提供了臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

TOPIC亞組研究（TOPIC-VASP研究［9］）評(píng)估了血小板初始反應(yīng)性對(duì)降級(jí)治療的影響。PCI術(shù)后1個(gè)月，根據(jù)血小板功能將患者分為血小板低反應(yīng)性組（305例）和血小板正常反應(yīng)性組（340例），主要復(fù)合終點(diǎn)是心血管死亡、導(dǎo)致緊急冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建意外住院、卒中和 BARC≥2型出血。隨訪顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療組（普拉格雷或替格瑞洛＋阿司匹林），血小板低反應(yīng)性組的主要終點(diǎn)（包括出血和缺血事件）發(fā)生率比血小板正常反應(yīng)組明顯增高（33.1%比20.1%，P＜0.01）。然而，在降級(jí)治療組（氯吡格雷＋阿司匹林），基線血小板功能狀態(tài)不影響主要終點(diǎn)。在血小板低反應(yīng)性組，降級(jí)治療組主要終點(diǎn)（11.9%比33.1%，P＜0.01）、出血事件（5.3%比18.2%，P＜0.01）和缺血事件（6.6%對(duì)14.9%，P=0.02）比例比標(biāo)準(zhǔn)治療組均明顯降低。該研究從血小板功能層面為降級(jí)治療策略提供了理論依據(jù)。

1. 2 研究設(shè)計(jì)、結(jié)果和意義

根據(jù)設(shè)計(jì)，成功行PCI后，所有患者接受替格瑞洛＋阿司匹林治療（30±7）d。將無不良事件的患者隨機(jī)以1∶1開放標(biāo)簽方式繼續(xù)接受DAPT，服用氯吡格雷（75 mg、每日1次）＋阿司匹林（降級(jí)治療組，1349例）或替格瑞洛（90 mg、每日2次）＋阿司匹林（標(biāo)準(zhǔn)治療組，1348例）。降級(jí)治療組不使用負(fù)荷劑量氯吡格雷。

最終入選2697例患者，隨訪12個(gè)月。研究的主要終點(diǎn)包括兩組患者PCI后1～12個(gè)月心血管死亡、心肌梗死、卒中和BARC 2、3或5型出血。結(jié)果顯示，降級(jí)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組主要終點(diǎn)為4.6%比8.2%（非劣效性P＜0.001，優(yōu)效性P＜0.001），次要終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死和卒中）為2.1%比3.1%（P=0.15），兩組BARC 2、3或5型出血發(fā)生率分別為3.0%比5.6%（P=0.001）。

與TOPIC研究比較，該研究有3點(diǎn)不同：（1）設(shè)計(jì)上是一項(xiàng)多中心非劣效策略評(píng)估的研究；（2）評(píng)估的對(duì)象是接受PCI的AMI患者且樣本量要大4倍以上；（3）評(píng)估的P2Y12抑制劑是替格瑞洛與氯吡格雷，針對(duì)性更強(qiáng)。

TALOS-AMI研究顯示，因AMI接受PCI且已順利完成1個(gè)月阿司匹林＋替格瑞洛的患者，與繼續(xù)使用阿司匹林＋替格瑞洛比較，在接下來11個(gè)月內(nèi)改用阿司匹林＋氯吡格雷符合非劣效性和優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)，這主要是由于嚴(yán)重出血減少所致，并且在采用降級(jí)治療后缺血事件在數(shù)量上也有所降低。毫無疑問，該研究結(jié)果將改變接受PCI的AMI患者抗血小板治療策略。

1. 3 需要解決的問題

將該研究結(jié)果應(yīng)用于臨床需要澄清兩個(gè)問題。一個(gè)是降級(jí)治療的內(nèi)涵。降級(jí)治療應(yīng)當(dāng)是從口服強(qiáng)效抗血小板治療藥物一定時(shí)間后，降為口服傳統(tǒng)抗血小板治療藥物。按照這個(gè)理解，目前國(guó)內(nèi)至少可有4種組合：從替格瑞洛＋阿司匹林降級(jí)到氯吡格雷＋阿司匹林；從替格瑞洛＋阿司匹林降級(jí)到替格瑞洛單藥治療；從替格瑞洛＋阿司匹林降級(jí)到氯吡格雷單藥治療；從替格瑞洛＋阿司匹林降級(jí)到阿司匹林單藥治療。由于替格瑞洛的作用機(jī)制和藥動(dòng)學(xué)與氯吡格雷不同，因此，籠統(tǒng)地稱為降級(jí)治療不妥，稱為降級(jí)治療策略更好。第二個(gè)是降級(jí)治療策略的時(shí)機(jī)。該研究和TOPIC研究［8］降級(jí)治療策略的時(shí)間點(diǎn)都是發(fā)生ACS后1個(gè)月，其依據(jù)是認(rèn)為在發(fā)生ACS后前30 d患者主要面臨缺血風(fēng)險(xiǎn)，之后主要面臨出血風(fēng)險(xiǎn)［5］。然而，ACS的發(fā)生主要有斑塊破裂（60%～75%）、斑塊侵蝕（30%～35%）和鈣化結(jié)節(jié)（2%～7%）3種機(jī)制［10］，而斑塊破裂又可以分為伴全身炎癥和不伴全身炎癥，兩者機(jī)制不同。這些機(jī)制在一些患者中可重疊和共存［11］。ACS患者的共同特征是高炎癥狀態(tài)（導(dǎo)致抗血小板藥物吸收延遲）、高致血栓狀態(tài)（需要強(qiáng)化抗栓）、多有多支冠狀動(dòng)脈病變（住院死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高）、相當(dāng)比例合并糖尿病和（或）腎功能不全和心房顫動(dòng)（缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)均增高）［12］。但并非所有ACS患者的病理生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)一樣，因此不能將ACS事件后1個(gè)月作為所有患者采用降級(jí)治療策略的時(shí)間點(diǎn)，而應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估患者的病理生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化確定降級(jí)治療策略的時(shí)機(jī)。

2 HOST-EXAM研究［2，13］

HOST-EXAM研究是第一個(gè)比較氯吡格雷與阿司匹林單藥治療接受PCI患者的大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究。

2. 1 研究依據(jù)

接受PCI的患者在6～12個(gè)月DAPT后，常將阿司匹林作為動(dòng)脈粥樣硬化心血管事件長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防的單一抗血小板藥物使用，對(duì)于不能耐受阿司匹林治療的患者，可選擇氯吡格雷［14-15］，其證據(jù)是來自幾十年前臨床試驗(yàn)薈萃分析的結(jié)果［16-17］。然而，由于長(zhǎng)期使用阿司匹林與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此能否使用氯吡格雷常規(guī)替代阿司匹林，一直是臨床關(guān)注的問題［18］。

已經(jīng)發(fā)表了比較單用氯吡格雷與單用阿司匹林的有效性和安全性研究［19-20］。25年前發(fā)表的CAPRIE研究［19］比較了氯吡格雷與阿司匹林在19 185例有動(dòng)脈粥樣硬化臨床表現(xiàn)的患者中降低血管事件風(fēng)險(xiǎn)的作用。參與者隨機(jī)接受每日口服氯吡格雷組（75 mg、每日1次）或阿司匹林組（325 mg、每日1次）。治療期為1～3年，主要觀察指標(biāo)為心肌梗死、缺血性卒中和血管性死亡的復(fù)合終點(diǎn)。氯吡格雷組和阿司匹林組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為5.32%和5.83%。與阿司匹林組相比，氯吡格雷組相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低8.7%（P=0.043）。氯吡格雷組胃腸道出血發(fā)生率為1.99%，阿司匹林組胃腸道出血發(fā)生率為2.66%（P＜0.002）。兩組患者顱內(nèi)出血、出血性死亡或血小板減少發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，氯吡格雷對(duì)減少動(dòng)脈粥樣硬化患者心血管不良事件比阿司匹林更有效、更安全。新近發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析共納入9項(xiàng)隨機(jī)研究，將42 108例患者隨機(jī)分為P2Y12抑制劑組（21 043例）和阿司匹林組（21 065例），比較了P2Y12抑制劑單藥治療與阿司匹林單藥治療應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的二級(jí)預(yù)防，結(jié)果顯示P2Y12抑制劑單藥治療可降低心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)死亡率無影響［20］。

兩項(xiàng)研究評(píng)估了PCI后先短期DAPT再氯吡格雷單藥治療的安全性和有效性［21-22］。STOPDAPT-2研究［21］是一項(xiàng)多中心開放標(biāo)簽的隨機(jī)臨床研究，共納入3045例患者，分為1個(gè)月DAPT后降級(jí)為氯吡格雷單藥治療11個(gè)月（1個(gè)月DAPT組，1523例）或12個(gè)月氯吡格雷＋阿司匹林（12個(gè)月DAPT組，1522例）。隨訪1年，1個(gè)月DAPT組和12個(gè)月DAPT組的累計(jì)心血管死亡、心肌梗死、缺血性或出血性卒中、明確的支架內(nèi)血栓形成和嚴(yán)重出血的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率分別為2.4%和3.7%，符合非劣效性和優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)，提示短期DAPT可能獲益。SMART-CHOICE研究［22］是一項(xiàng)多中心開放性非劣效性的隨機(jī)研究，共納入2993例接受PCI的患者，旨在評(píng)估PCI后DAPT治療3個(gè)月再降級(jí)為P2Y12抑制劑單藥治療（P2Y12抑制劑單藥治療組，1495例，76%為氯吡格雷單藥治療）是否優(yōu)于DAPT治療12個(gè)月（DAPT組，1498例）。隨訪12個(gè)月，P2Y12抑制劑單藥治療組和DAPT組出現(xiàn)嚴(yán)重不良心腦血管事件為2.9%比2.5%（非劣效性比較P=0.007），兩組間全因死亡（1.4%比1.2%，P=0.61）、心肌梗死（0.8%比1.2%，P=0.28）或卒中（0.8%比0.3%，P=0.14）發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P2Y12抑制劑單藥治療組出血發(fā)生率明顯低于DAPT組（2.0%比3.4%，P=0.02）。結(jié)果提示，與延長(zhǎng)DAPT比較，接受PCI患者3個(gè)月DAPT后使用P2Y12抑制劑單藥治療并不增加主要不良心腦血管事件。前述兩項(xiàng)研究［21-22］只是評(píng)價(jià)PCI后1年內(nèi)主要應(yīng)用氯吡格雷的效果，因此需要在更大人群和更長(zhǎng)時(shí)間專門評(píng)價(jià)某一種P2Y12抑制劑（例如氯吡格雷）單藥治療的有效性［23］。

2. 2 研究設(shè)計(jì)、結(jié)果和意義

HOST-EXAM研究將5530例接受PCI并成功完成6～18個(gè)月DAPT并且無事件的患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（氯吡格雷75 mg、每日1次）和對(duì)照組（阿司匹林100 mg、每日1次），比較在慢性維持期這兩種單藥治療策略的有效性和安全性。主要終點(diǎn)為2年內(nèi)包括全因死亡、非致命性心肌梗死、卒中、ACS再入院以及BARC≥3型出血的復(fù)合事件。次要終點(diǎn)為血栓事件風(fēng)險(xiǎn)（包括心原性死亡、非致命性心肌梗死、卒中、ACS再入院或支架內(nèi)血栓形成）和出血風(fēng)險(xiǎn)。隨訪2年，試驗(yàn)組主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（5.7%比7.7%，P=0.0035），試驗(yàn)組復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組顯著降低27%。試驗(yàn)組血栓事件和出血風(fēng)險(xiǎn)（BARC≥2型出血）發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（分別為3.7%比5.5%，P=0.0028；2.3%比3.3%，P=0.036）。預(yù)先指定和事后亞組分析也表明，不同亞組中氯吡格雷單藥治療獲益一致，無任何明顯相互作用。結(jié)果表明，在接受PCI并成功維持DAPT的患者，氯吡格雷單藥治療預(yù)防未來不良臨床事件優(yōu)于阿司匹林單藥治療。

解讀該研究意義時(shí)要注意3點(diǎn)：（1）該研究結(jié)果與CAPRIE研究［19］結(jié)果相似，但后者阿司匹林藥劑量要高3倍以上（325 mg）。盡管該研究是與100 mg阿司匹林比較，但仍然顯示氯吡格雷組出血減少。（2）東亞人群中氯吡格雷功能喪失等位基因的發(fā)生率很高，有可能會(huì)影響氯吡格雷的抗血小板效果，但是在韓國(guó)人群中完成的該研究顯示，氯吡格雷比阿司匹林更有效和更安全。（3）這項(xiàng)研究的局限性包括研究?jī)H限東亞人群并且規(guī)模小，研究開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)可能導(dǎo)致結(jié)果報(bào)告和確定存在偏差。因此，雖然該研究的結(jié)果會(huì)對(duì)目前的臨床實(shí)踐產(chǎn)生重要影響，但還需要在雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中驗(yàn)證這些結(jié)果。

2. 3 需要解決的問題

需要解決的問題至少有五個(gè)：（1）確定抗血小板治療慢性維持期。該研究中慢性維持期是指在DAPT 6～18個(gè)月后并且PCI成功的患者。然而，即使在慢性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，其臨床情況的差別也很大［24］，因此應(yīng)當(dāng)從病理生物學(xué)角度量化慢性維持期的確定標(biāo)準(zhǔn)，提高臨床可操作性。（2）明確抗血小板治療慢性維持期血小板活化的主要途徑。已經(jīng)清楚，血小板活化至少涉及環(huán)氧酶（可用阿司匹林抑制）、腺苷二磷酸受體（可用氯吡格雷阻斷）和凝血酶3條途徑［5］。（3）如果采用75 mg以下劑量的阿司匹林，氯吡格雷仍然能夠有出血獲益嗎？（4）該研究中氯吡格雷組非心臟和癌癥死亡人數(shù)更高，這是由于阿司匹林與結(jié)直腸癌死亡率較低有關(guān)還是偶然現(xiàn)象？（5）如果在抗血小板治療慢性維持期采用替格瑞洛單藥治療會(huì)是什么結(jié)果？

3 TAILOR-PCI延長(zhǎng)期研究［3］

TAILOR-PCI延長(zhǎng)期研究的設(shè)計(jì)與其原始設(shè)計(jì)一樣，只是將原來隨訪12個(gè)月的研究延長(zhǎng)到24個(gè)月。主要終點(diǎn)仍為主要不良心血管事件。

3. 1 研究依據(jù)

TAILOR-PCI研究［3］是迄今規(guī)模最大的評(píng)估使用 CYP2C19基因檢測(cè)來指導(dǎo)PCI術(shù)后抗血小板治療策略的研究。與標(biāo)準(zhǔn)治療比較，雖然其主要終點(diǎn)沒有達(dá)到在1年內(nèi)降低50%，但是對(duì)主要終點(diǎn)預(yù)先指定的敏感度分析發(fā)現(xiàn)，研究期間發(fā)生的累積主要終點(diǎn)事件減少了40%（P=0.011）。 盡管這些結(jié)果沒有達(dá)到研究者預(yù)測(cè)的效果，但是這項(xiàng)研究為基因指導(dǎo)治療獲益提供了證據(jù)支持，即接受基因指導(dǎo)治療的患者與未接受基因指導(dǎo)治療的患者相比，不良事件減少了約三分之一。并且事后分析顯示，與未接受基因指導(dǎo)治療的患者相比，接受基因指導(dǎo)治療的患者在治療前3個(gè)月的不良事件發(fā)生率降低了近80%，這說明了基因指導(dǎo)治療的最大好處可能發(fā)生在這一高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期。正是這些結(jié)果，使得研究者決定延長(zhǎng)這項(xiàng)研究的隨訪時(shí)間到24個(gè)月，有可能獲得新的信息［25］。

3. 2 研究結(jié)果和意義

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在ACS或穩(wěn)定性冠心病接受PCI的患者中，針對(duì)攜帶CYP2C19 LOF基因患者，初始基因型指導(dǎo)的口服P2Y12抑制劑策略與無床旁基因分型的常規(guī)氯吡格雷治療比較，在39個(gè)月的長(zhǎng)期中位隨訪時(shí)間中，根據(jù)基因型指導(dǎo)治療的患者在主要終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架內(nèi)血栓形成和嚴(yán)重復(fù)發(fā)性缺血的復(fù)合終點(diǎn)）與常規(guī)策略治療者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.74），心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)定義的嚴(yán)重出血或輕微出血的安全終點(diǎn)的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.75）。因此，TAILOR-PCI的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，用于決定PCI術(shù)后抗血小板藥物的基因型指導(dǎo)策略不會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期缺血事件的改善。

毫無疑問，TAILOR-PCI延長(zhǎng)期研究結(jié)果會(huì)平息目前臨床有關(guān)PCI術(shù)后抗血小板藥物的基因型指導(dǎo)策略價(jià)值的爭(zhēng)論，相關(guān)的研究會(huì)進(jìn)入低谷。然而，除了基因型外，可能還需要獲得其他的臨床變量來預(yù)測(cè)高?；颊?，并在臨床研究中得到驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突