翟姍姍，吳依娜，梁杰佳，侯佳彤，趙玉月，段 軍

（中日友好醫(yī)院 外科重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029）

妊娠期及圍生期孕婦常見有體重增加、水腫、氣短、乏力等的妊娠期不適[1～4]，有4%的孕婦出現(xiàn)心血管并發(fā)癥[5]，包括妊娠期高血壓、子癇、HELLP綜合征（hemolysis，elevated liver enzymes and low platelet count syndrome）、圍生期心肌病（peripartum cardiomyopathy，PPCM）[6]，妊娠同時(shí)可暴露隱匿的遺傳性心肌病如擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）[7，8]或爆發(fā)潛伏的病毒性心肌炎。妊娠期不適與PPCM 臨床表現(xiàn)重疊，較難區(qū)別，因此了解正常妊娠期生理變化以及PPCM 的病理生理顯得尤為重要。本文還對(duì)PPCM 診斷、治療、預(yù)后的最新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 PPCM 定義及發(fā)病率

2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）提出PPCM 是在妊娠末期或分娩后前幾個(gè)月發(fā)生的以左室收縮功能障礙、心力衰竭為主的一種特發(fā)的非遺傳性心肌病[9]，左室并不都擴(kuò)大但是射血分?jǐn)?shù)均＜45%，是一種排他性診斷。PPCM 發(fā)病率因地域、種族而呈現(xiàn)較大差異，非洲、海地為PPCM 熱點(diǎn)發(fā)病區(qū)域，在美國(guó)盡管發(fā)病率隨著PPCM 認(rèn)識(shí)的加深在逐年上升但與非洲區(qū)域仍有較大差異，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在同一地域美國(guó)，種族（非洲裔、亞裔、白人、西班牙裔）與發(fā)病率仍呈明顯相關(guān)性，隨后也發(fā)現(xiàn)美國(guó)非洲裔孕婦PPCM的發(fā)病率為其他種族孕婦的15 倍[10]，20%～50%患者需心臟移植或死于心力衰竭。我國(guó)PPCM 的發(fā)生率為0．023%，占妊娠期各種心臟病的4.25%，且較常見于我國(guó)的農(nóng)村和偏遠(yuǎn)地區(qū)，病死率較高，占孕產(chǎn)婦總病死率的15%～60%[11]。PPCM 發(fā)病率逐年上升，但其漏診、延遲診斷較多，所以極需了解PPCM 病理生理機(jī)制。

2 病理、生理

2.1 正常妊娠生理

2.1.1 妊娠期心血管生理變化

全身血容量增加40%，主要為心搏量以及心率的增加，心臟后負(fù)荷下降引起心搏量增加[8]。血管擴(kuò)張或血管阻力下降，妊娠期黃體分泌的松弛肽與主要分布在血管和心臟的G 蛋白耦聯(lián)受體-7 結(jié)合，激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）以及磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）通路，增加一氧化氮、內(nèi)皮素（endothelin，ET）的釋放，從而引起全身和腎臟血管擴(kuò)張，松弛肽還可以增加基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的活性，使得血管順應(yīng)性增加，另外胎盤新生血管可進(jìn)一步降低全身血管阻力并引起血壓下降[8]，為了維持血壓、保持水鈉平衡，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）激活[1]。以上心血管系統(tǒng)的變化會(huì)導(dǎo)致孕婦左室心肌質(zhì)量增加10%～20%，主要是雌激素、孕酮以及妊娠早期鈣離子的增加激活了鈣調(diào)磷酸酶，使活化T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）去磷酸化，轉(zhuǎn)移NFAT 至心肌細(xì)胞細(xì)胞核中，激活致肥厚基因的表達(dá)，從而引起左室肥厚[8]。分娩期孕婦緊張、疼痛，兒茶酚胺分泌增多、心率增快，同時(shí)子宮強(qiáng)力收縮除自身輸血外，還增加了回心血量，增加了前負(fù)荷，使得心排量進(jìn)一步升高達(dá)到頂點(diǎn)[1]。

2.1.2 妊娠期的氧化與抗氧化平衡

體內(nèi)增加的活性氧可以使免疫力下降的孕婦防御能力上升，避免妊娠期及圍產(chǎn)期的感染，正常孕婦抗氧化機(jī)制亦相應(yīng)增強(qiáng)，如超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2） 的增加，主要由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、過氧化物酶體增殖活化受體γ 共激活因子-1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）上調(diào)。氧化大于抗氧化將會(huì)導(dǎo)致PPCM[12]。

2.1.3 妊娠期的其他系統(tǒng)

凝血系統(tǒng)：凝血因子Ⅶ、Ⅷ、X、纖維蛋白原、血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）的增加使得孕婦呈高凝狀態(tài)，形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加4～10 倍；代謝：為了給胎兒提供更多的糖類，孕婦更傾向于利用脂肪酸供能，從而導(dǎo)致其產(chǎn)生一定程度的胰島素抵抗。

2.1.4 妊娠期的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

妊娠期生理變化均會(huì)不同程度影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)，藥物的總血漿濃度因其吸收率的降低和腎清除的增加而降低，但游離型藥物的濃度因血液中蛋白質(zhì)濃度的減少而增加，而且肝臟的代謝可以增加或減少，所以妊娠期用藥的種類及劑量需謹(jǐn)慎[8]。

2.2 PPCM 病理生理

2.2.1 第一次打擊

起主要作用的是血清可溶性血管內(nèi)皮生成因子受體1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。sFlt-1 是先兆子癇患者妊娠中晚期胎盤分泌的一種抗血管形成因子，在先兆子癇患者體內(nèi)sFlt-1 明顯增高，VEGF 是一種促血管生成因子，兩者相互拮抗。有研究發(fā)現(xiàn)部分先兆子癇的患者最終發(fā)展為PPCM，而且Ppargc1a-/-的PPCM 小鼠體內(nèi)sFlt-1 水平增高伴VEGF 水平下降，推斷妊娠中晚期機(jī)體因sFlt-1 的異常升高以及VEGF 的不足使得全身抗血管形成大于血管形成，血管系統(tǒng)遭到第一次打擊，使其易發(fā)展為PPCM[12]。

2.2.2 第二次打擊

起主要作用的是過氧化、催乳素和炎癥等。過氧化，在妊娠晚期及圍生期抗氧化因子如STAT3、過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α（the peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt/PKB）等失調(diào)會(huì)增加氧化應(yīng)激反應(yīng)通過激活組織蛋白酶D 誘導(dǎo)生成過多的16kDa 催乳素（催乳素在組織蛋白酶或基質(zhì)金屬蛋白酶的作用下分解出的衍生物）。16kDa 催乳素激活半胱氨酸蛋白酶3、核因子-κB 從而誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時(shí)核因子-κB 上調(diào)microRNA-146a（miR-146a）的表達(dá)，miR-146a 介導(dǎo)大部分16kDa催乳素對(duì)血管的損傷，比如將內(nèi)皮細(xì)胞固定在G0-G1、G2-M 期抑制其生成，并抑制MAPK、VEGF 等使促血管生成因子減少。除了抑制內(nèi)皮細(xì)胞生成外，16kDa 催乳素可通過下調(diào)Ras-Tiiam1-Rac1-Pak 通路從而阻止內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，并減弱內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成功能抑制血管舒張，最后還可以聚集炎癥細(xì)胞至內(nèi)皮細(xì)胞，最近研究發(fā)現(xiàn)16kDa 催乳素可通過異常內(nèi)皮細(xì)胞向循環(huán)中釋放富含miR-146a 的外泌體，到達(dá)心臟后一方面下調(diào)絡(luò)氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase）Erbb-4 受體來影響心肌的代謝，另一方面通過神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin-1，NRG-1）通路阻斷內(nèi)皮與心臟的正常通信，從而使心肌受損。循環(huán)中的纖溶酶原激活劑抑制物-1 （plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）可能通過uPAR/NF-jB/miR-146a 途徑增加16 kDa-PRL 誘導(dǎo)的血管損傷，但實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，心臟PAI-1 的表達(dá)似乎可以保護(hù)PPCM 心臟免于纖維化，測(cè)量PAI-1 和miR-146a 以及uPAR / NF-jB 活性測(cè)定可特異性診斷PPCM[13]。一項(xiàng)非洲PPCM 的研究[14]發(fā)現(xiàn)，炎癥因子sFas/Apo1、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、干擾素γ（IFNγ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）與高催乳素、過氧化都是PPCM 預(yù)后差的因素。此外，Ricke-Hoch 等人[15]發(fā)現(xiàn)PPCM患者產(chǎn)后干擾素γ 激活的Akt 通路以及催乳素的增加會(huì)降低患者的抗氧化能力，這不僅僅引發(fā)PPCM，而且還加重了心臟的炎癥和嚴(yán)重程度。綜上，炎癥、過度的氧化應(yīng)激誘發(fā)16kDa 催乳素的生成從多方面全面抑制血管形成，對(duì)血管系統(tǒng)造成二次打擊。

“二次打擊”假說認(rèn)為，PPCM 最初內(nèi)皮病變引起了脈管系統(tǒng)損害，從而導(dǎo)致全身血流異常受損，心臟無法代償，故以心臟的“功能”不全為主要表現(xiàn)，及時(shí)解除血管形成與抗血管形成失衡可以阻止該病的發(fā)生及發(fā)展，正如目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及部分小型臨床研究中應(yīng)用抑制催乳素釋放的溴隱亭可以明顯改善左室功能[16～18]。

3 PPCM 診斷

PPCM 的主要臨床表現(xiàn)為由于左心室收縮功能障礙引起的心衰。最常見癥狀有呼吸困難、頭暈、胸痛、咳嗽、頸靜脈擴(kuò)張、疲勞和周圍水腫，缺乏特異性，是一種排他性診斷，所以輔助檢查尤為重要。

3.1 生物標(biāo)志物

NT-proBNP 是一種非特異性的標(biāo)志物，在妊娠合并心衰以及其他并發(fā)癥中都會(huì)升高，PPCM 也會(huì)明顯升高，與正常孕婦妊娠期不適可加以區(qū)分。16kDa 催乳素、MiR-146a可在PPCM 中特異升高，在正常及擴(kuò)張型心肌病孕婦體內(nèi)不會(huì)升高。sFlt1、不對(duì)稱二甲基精氨酸（ADMA）、組織蛋白酶D 活性等在先兆子癇患者妊娠晚期升高在分娩后迅速下降，但PPCM 患者分娩后其值仍升高，可與先兆子癇相鑒別。異常升高的NT-proBNP、oxLDL、催乳素、干擾素γ與PPCM 不良預(yù)后相關(guān)。與上述標(biāo)志物相反，肌酸激酶、C反應(yīng)蛋白（CRP）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）在正常孕婦分娩后會(huì)升高，而在大部分PPCM 未見升高。盡管16kDa 催乳素、MiR-146a、sFlt1、不對(duì)稱二甲基精氨酸（ADMA）、組織蛋白酶D 活性、干擾素γ 特異性較高，但其測(cè)量技術(shù)復(fù)雜，臨床應(yīng)用較少，還需更多的研究探討其PPCM 診斷準(zhǔn)確率。

3.2 影像學(xué)檢查

超聲心動(dòng)圖對(duì)于PPCM 的診斷最為重要，對(duì)每一位懷疑PPCM 的患者都應(yīng)該行該檢查。心電圖異常最為常見（左室肥大、ST-T 異常、 左室傳導(dǎo)阻滯、PR 和QRS 間期延長(zhǎng)）[19]，缺乏特異性且大部分孕婦無妊娠前心電圖對(duì)比，其診斷價(jià)值減弱，仍建議疑似PPCM 的孕婦行心電圖檢查，及時(shí)排除急性心肌梗死、肺栓塞等。胸片有助于了解急性心衰肺水腫程度，可以部分評(píng)估病情及治療效果。心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）除了可以評(píng)估左室功能外，還能夠全面評(píng)估心室結(jié)構(gòu)、右室功能，所以目前該檢查多用于癥狀嚴(yán)重的PPCM，近期研究發(fā)現(xiàn)一部分PPCM 患者存在心肌瘢痕，類似于左室致密化不全的異常粗大的肌小梁是一部分PPCM 的CMR 表現(xiàn)，但也有研究表明類似異常粗大肌小梁在正常孕婦也可觀察到，并無特異性，CMR 在PPCM 中的應(yīng)用還需更多的研究。

4 PPCM 治療

4.1 心衰藥物治療

4.1.1 改善心室重構(gòu)藥物

β 受體阻滯劑有致胎兒心動(dòng)過緩及生長(zhǎng)受限的不良反應(yīng)，因此孕期時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，可在妊娠期小劑量使用，有研究表明早期從極小劑量開始應(yīng)用β 受體阻滯劑可以改善PPCM 預(yù)后，即使在射血分?jǐn)?shù)極低的情況下仍有益。拉貝洛爾可同時(shí)拮抗β、α 受體，有促胎兒肺成熟作用，可在妊娠期安全應(yīng)用。產(chǎn)后建議首選美托洛爾，另外部分PPCM因低血壓、心衰加重等因素?zé)o法達(dá)到β 受體阻滯劑最大劑量，但其心率仍＞75 次/min，可以考慮應(yīng)用依伐布雷定。

ACEI、ARB 藥物致畸作用通常發(fā)生在妊娠晚期2～3個(gè)月，個(gè)別研究表明早期應(yīng)用同樣可致畸，所以妊娠期禁用，產(chǎn)后治療方法與常規(guī)心衰治療方法一致，靶劑量通常為抗高血壓治療靶劑量的一半。2019年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，PPCM 患者出院時(shí)啟動(dòng)ACEI 或ARB 可以提高左心室功能恢復(fù)率[20]。

醛固酮拮抗劑如螺內(nèi)酯、依普利酮因其致畸性所以妊娠期同樣禁用。建議產(chǎn)后左室射血分?jǐn)?shù)＜40%的PPCM 患者應(yīng)用，首選依普利酮，因其性激素相關(guān)副作用較少。

4.1.2 強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管

盡管洋地黃類正性肌力藥物可以在孕期安全使用，但因妊娠期藥物代謝動(dòng)力學(xué)變化復(fù)雜，所以需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血漿中洋地黃的濃度，預(yù)防洋地黃中毒。其他正性肌力藥物在PPCM 中的應(yīng)用相關(guān)研究較少，建議僅在嚴(yán)重低血壓、心源性休克時(shí)應(yīng)用，一旦血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)，需盡快減停。

噻嗪類、襻利尿劑可在妊娠期應(yīng)用，但是需要注意的是襻利尿劑必須盡可能給予最小劑量，因?yàn)轳崂騽┛梢詼p少胎盤的血流量從而影響胎兒的發(fā)育。另外應(yīng)用利尿劑時(shí)要防止醫(yī)源性脫水引起的子宮低灌注和堿中毒，加用乙酰唑胺可以預(yù)防堿中毒。

擴(kuò)張小動(dòng)脈的α 受體阻滯劑肼苯噠嗪和小靜脈擴(kuò)張劑硝酸異山梨酯可用于PPCM 患者，降低心臟前后負(fù)荷，另外氨氯地平也可用于降低孕期血管阻力，直接擴(kuò)張小動(dòng)脈的硝普鈉因其代謝產(chǎn)物對(duì)胎兒有害而禁用。

4.1.3 抗凝

妊娠期凝血因子VII、VIII、X、纖維蛋白原、血管性血友病因子的增加使得孕婦呈高凝狀態(tài)，形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加4～10 倍，尤其易發(fā)生左心血栓，左室射血分?jǐn)?shù)＜35%的PPCM 患者應(yīng)考慮應(yīng)用抗凝治療。

HFA/ESC 專家建議PPCM 的患者在癥狀控制后最好接受12 個(gè)月以上心衰標(biāo)準(zhǔn)化藥物的后續(xù)治療，尤其是左室射血分?jǐn)?shù)持續(xù)較低未見恢復(fù)的患者，其甚至需要終生心衰藥物治療。另外左室功能“全部恢復(fù)”也是一個(gè)相對(duì)的概念，并不穩(wěn)定，易受影響，所以建議在左室功能“全部恢復(fù)”之后，PPCM 患者繼續(xù)聯(lián)用β 受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮拮抗劑至少6 個(gè)月，而且不能驟然停藥，需逐步減停，6～12 個(gè)月停醛固酮拮抗劑，12 個(gè)月以后再停ACEI/ARB，18 個(gè)月后再停β 受體阻滯劑，雖停止了藥物治療，但仍需繼續(xù)超聲心動(dòng)圖隨訪。

4.2 新型特效藥物

4.2.1 泌乳素抑制劑溴隱亭

溴隱亭是多巴胺受體D2 的激動(dòng)劑，能抑制垂體及組織中泌乳素的釋放，阻斷氧化應(yīng)激-組織蛋白酶D-16kDa泌乳素的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。溴隱亭可以阻止STAT3 基因缺陷PPCM 病程進(jìn)展，可逆轉(zhuǎn)心肌損害，包括氧自由基的減少、心肌毛細(xì)血管密度的增加、纖維化程度的減輕。非洲的一項(xiàng)隊(duì)列研究與德國(guó)的一項(xiàng)注冊(cè)研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)無論是在癥狀明顯的心衰發(fā)作還是無明顯癥狀的慢性心功能不全PPCM 患者中，在傳統(tǒng)治療方法基礎(chǔ)上加用小劑量溴隱亭（2～5mg/d）后，PPCM 左心室收縮功能和左室射血分?jǐn)?shù)均有顯著改善。但近期歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布，溴隱亭因低血壓、血栓等風(fēng)險(xiǎn)建議限制其在抑制泌乳的應(yīng)用，其安全性引起大家的注意，就目前應(yīng)用溴隱亭PPCM 的隊(duì)列研究、注冊(cè)研究，均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道，但目前仍缺乏大規(guī)模臨床藥物試驗(yàn)。2017年，一項(xiàng)多中心研究納入63 例射血分?jǐn)?shù)＜35%的PPCM 患者，在標(biāo)準(zhǔn)心衰治療的基礎(chǔ)上分別給予溴隱亭1 周療程組（2.5mg qd/7d）與8 周療程組（5mg qd/2 周+2.5mg qd/6 周），2 組患者左室收縮功能恢復(fù)率以及存活率均高于常規(guī)治療組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)1 周與8 周療程療效無差別，證明1 周療程已可以提供療效，提示在心功能嚴(yán)重受損的PPCM 患者中，在標(biāo)準(zhǔn)心衰治療基礎(chǔ)上加用溴隱亭（2.5mg qd/7d）可以改善患者預(yù)后[21]。國(guó)內(nèi)亦有溴隱亭治療PPCM 的成功個(gè)案報(bào)道（采取8 周療程）[22]。

4.2.2 TNF-α 抑制劑己酮可可堿

研究表明，對(duì)于CRP、TNF-α 升高的PPCM 在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加用己酮可可堿，可以明顯改善PPCM 的預(yù)后，己酮可可堿有免疫抑制作用，可抑制TNF-α 的產(chǎn)生，這一研究提示拮抗TNF-α 在PPCM 中的治療作用，將來需要更多研究來探討。

4.3 PPCM 器械支持治療

4.3.1 可穿戴式除顫器

穿戴式除顫器會(huì)優(yōu)于植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD），建議應(yīng)用可穿戴式除顫器3～6 個(gè)月作為決定最終治療的橋接期，在這3～6 個(gè)月嚴(yán)密隨訪，仔細(xì)評(píng)估左室功能有無改善，6 個(gè)月隨訪期結(jié)束后，植入型ICD 以及心臟再同步治療的選擇需依據(jù)目前指南評(píng)估。最近一項(xiàng)小型的觀察性研究在左室心功能嚴(yán)重受損或室性心律失常的PPCM 中證實(shí)了可穿戴式除顫器的臨床應(yīng)用價(jià)值[23]。

4.3.2 難治性心衰輔助裝置

對(duì)于難治性心衰的PPCM，可以應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)（intra aortic balloon counter pulsation，IABP）、左 心 室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD），有持續(xù)性肺水腫和低氧血癥或IABP 無效的PPCM 心衰患者，短期的搏動(dòng)性導(dǎo)管泵[24]、體外膜氧合[25]（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治療是有效的，可以作為L(zhǎng)VAD 前的一個(gè)過渡。

4.4 PPCM 再妊娠

PPCM 患者再次妊娠時(shí)，在圍產(chǎn)期及產(chǎn)后心功能很容易再次惡化，尤其是第1 次心功能就未能完全恢復(fù)的PPCM 患者，其預(yù)后更差，所以建議PPCM 患者首次產(chǎn)后實(shí)施避孕措施。建議首選子宮內(nèi)避孕器，因?yàn)楸茉兴幣c心衰藥物之間存在相互作用。PPCM 患者首次產(chǎn)后心功能完全恢復(fù)的患者可較好耐受二次妊娠。