胡國仕 胡艷芬 羅 琰

1.云南省昭通市第一人民醫(yī)院藥劑科，云南昭通 657000；2.云南省昭通市第一人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，云南昭通 657000

非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用的藥物。日常生活中常用藥物阿司匹林、對乙酰氨基酚、氯諾昔康、布洛芬等均屬于此類藥物。該類藥物在臨床中應(yīng)用較為廣泛，常用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、輕中度癌痛及其他慢性疼痛和抗血小板等的治療，但該類藥物所引起的胃腸道等不良反應(yīng)也不容忽視。本文就1例疑似氯諾昔康所致的致死性出血進(jìn)行文獻(xiàn)分析，以期為臨床醫(yī)護(hù)人員合理使用該類藥物及藥師更好地做好該類藥物的用藥監(jiān)護(hù)工作提供參考。

1 病例介紹

1.1 患者基本情況

患者，男，68歲，身高：166 cm，體重：70 kg。于2021年1月10日因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息6 d”入院，入院查體：體溫（T）：38.5℃；脈搏（P）：83次/min；呼 吸（R）：28次/min；血 壓（BP）：136/70 mmHg；血氧飽和度（SpO2）：94%；聽診：雙肺呼吸音粗，雙下肺聞及濕性啰音；心率（HR）：83次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹軟，無壓痛，肝脾未觸及，雙下肢無水腫。入院當(dāng)日血常規(guī)示：白細(xì)胞（WBC）：10.54×109/L；中性粒細(xì)胞比率[NEUT（%）]：81.04%；C反應(yīng)蛋白（CRP）：152.9 mg/L；降鈣素原（PCT）：1.08 ng/ml。外院胸部CT提示：①雙肺下葉胸膜下見片狀實變影，部分呈磨玻璃樣變，多考慮炎性病變；②慢性支氣管炎、肺氣腫，伴右肺中葉內(nèi)側(cè)段少許慢性炎癥、左肺尖少許間質(zhì)性改變。入院診斷：①發(fā)熱原因待查；②雙肺炎癥；③雙肺下葉病灶性質(zhì)待定；④慢性支氣管炎、肺氣腫；⑤高血壓2級、很高危。

1.2 治療經(jīng)過

入院后積極給予氧療、抗感染、祛痰、平喘等對癥支持治療，患者肺部感染情況明顯好轉(zhuǎn)，2021年1月18日患者訴患“腰椎間盤突出”多年，現(xiàn)感腰背部疼痛，給予氯諾昔康8 mg（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20057160，批號：2012241E2，規(guī)格：8 mg）肌內(nèi)注射止痛治療。2021年1月19日和20日上午繼續(xù)給予氯諾昔康8 mg肌內(nèi)注射止痛治療。2021年1月21日查房患者訴疼痛明顯好轉(zhuǎn)，當(dāng)日未給予止痛處理。2021年1月22日上午查房患者訴腰背部疼痛明顯，隨后給予氯諾昔康8 mg/次肌內(nèi)注射止痛治療2次（8:00和11:10）。當(dāng)日16時30分患者家屬訴患者今日解大便5次，且最后一次大便暗紅色，感頭昏、乏力，無嘔血、腹痛。急請消化科會診，考慮：上消化道出血原因待查，失血性貧血，建議暫禁食、抑酸、護(hù)胃、補液等對癥支持治療。2021年1月23日積極給予禁食、輸血、抑酸、護(hù)胃、補液等對癥支持治療。2021年1月24日患者便血1次，色暗紅，總量200～300 ml，因患者失血量多，積極給予對癥支持、輸血治療。2021年1月25日因患者連續(xù)血便，請消化內(nèi)科會診后行急診胃鏡，胃鏡示十二指腸球部潰瘍伴出血，1∶10 000腎上腺素注射液止血治療，治療后患者仍持續(xù)便血。隨后請普一科會診，會診后急行剖腹探查術(shù)+胃前壁切開術(shù)+十二指腸球部潰瘍縫扎止血術(shù)+腹腔引流術(shù)，術(shù)中見腔內(nèi)大量鮮血，取出血凝塊，探查見十二指腸球部后壁見一2 cm×2 cm潰瘍，伴活動出血，給予縫合修補后，探查手術(shù)野內(nèi)無活動性出血。隨后多次輸注血漿、冷沉淀、補充纖維蛋白原、維生素K1、止血等對癥支持治療。2021年1月26日患者夜間再次出現(xiàn)消化道出血，胃管內(nèi)引出暗紅色血液600 ml，查體BP：66/48 mmHg，貧血貌，在此過程中多次復(fù)查結(jié)果提示血小板進(jìn)行性下降，凝血酶時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、活化部分凝血活酶時間及凝血酶時間進(jìn)行性升高，纖維蛋白原進(jìn)行性下降，同時伴有心臟功能、肝臟功能及腎臟功能持續(xù)惡化，纖維蛋白原降解物及D-二聚體持續(xù)升高，抗凝血酶AT Ⅲ持續(xù)性下降，于2021年1月28日患者死亡。

2 討論

2.1 藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性分析

參照藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評價方法—Naranjo法進(jìn)行分析[1]，對該患者使用氯諾昔康后所出現(xiàn)的不良反應(yīng)判斷為很可能。判斷依據(jù)為：①該患者用藥反應(yīng)發(fā)生時間順序合理，且有其他相關(guān)文獻(xiàn)的報道和支持；②患者本身的疾病雙肺炎癥、高血壓和目前用藥均不會導(dǎo)致消化道潰瘍的發(fā)生，而在使用該藥后發(fā)生了消化道出血；③患者當(dāng)時的病情不允許患者再次用藥，且停藥后患者的情況也未見好轉(zhuǎn)。綜合以上三點對該患者使用氯諾昔康后發(fā)生的消化道潰瘍出血的相關(guān)性評價為很可能。

2.2 NSAIDs作用特點

NSAIDs主要通過抑制前列腺素（prostaglandin，PG）及血栓素（thromboxane，TXA）的生物合成而起到改善患者臨床癥狀的目的[2]。這類藥物主要通過抑制中樞PG的合成降低發(fā)熱者的體溫，對正常人的體溫沒有影響；此外當(dāng)組織損傷或發(fā)生炎癥時，局部可產(chǎn)生和釋放致痛物質(zhì)，同時導(dǎo)致PG的合成增加，PG可提高痛覺感受器對致痛物質(zhì)的敏感性，對炎性疼痛起放大作用。NSAIDs可通過抑制PG的合成和白細(xì)胞的聚集，減少緩激肽的生成，抑制血小板的集聚等而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎和抗血小板的作用，臨床上常用于慢性疼痛、抗血小板和抗腫瘤等的治療，但對各種創(chuàng)傷引起的劇烈疼痛和內(nèi)臟平滑肌絞痛無效[3-5]。

2.3 NSAIDs所致消化道出血的作用機制

NSAIDs導(dǎo)致消化道出血的作用機制為：①這類藥物多為有機酸且具有一定的脂溶性，使其在胃酸酸性環(huán)境中以非解離形式存在，并在胃上皮細(xì)胞解離并產(chǎn)生大量H+，從而引起胃黏膜的損傷、凋亡和壞死[6]；②該類藥物通過抑制環(huán)氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）的生成而使PG的生成減少、激活脂肪氧合酶通路和增加白三烯的合成，從而導(dǎo)致胃黏膜局部血流減少和引起炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致了胃黏膜的損傷[7-9]；③NSAIDs還可通過抑制胃部上皮組織合成碳酸氫鹽類物質(zhì)，降低組織的自我修復(fù)速率和反酸對胃黏膜的損傷[10]，多途徑、多機制的協(xié)同作用共同導(dǎo)致了消化道出血的發(fā)生。

2.4 NSAIDs所致消化道出血的常見原因

NSAIDs所致胃腸道損害的主要發(fā)生時間為用藥后幾小時至幾天，而隨服藥時間的延長，胃黏膜可能會對NSAIDs產(chǎn)生耐受性，從而降低胃腸道損害的危險性。據(jù)文獻(xiàn)報道，在停止用藥后的幾天，該類藥物還會對血小板及黏膜PG等有一定的抑制作用[11-12]。因該類藥物具有較強的鎮(zhèn)痛作用，其所誘發(fā)的潰瘍性出血具有無痛性、出血量大、自發(fā)消化道癥狀表現(xiàn)不明顯等特點。長期使用NSAIDs患者，通過內(nèi)鏡檢查可發(fā)現(xiàn)部分患者胃黏膜有潰瘍。有研究表明隨著年齡的增加NSAIDs相關(guān)性胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增加，主要原因為：①隨著年齡的增加，老年人胃供血會有所下降，從而降低胃黏膜上皮細(xì)胞的再生功能；②老年患者器官功能的減退也影響了PG、胃黏液和碳酸氫鹽的合成和分泌，從而進(jìn)一步降低了胃防御能力[13]；③老年患者肝腎功能的降低會影響NSAIDs在體內(nèi)的代謝和消除，進(jìn)一步降低肝臟凝血酶原水平，容易誘發(fā)消化道出血[14]；④幽門螺桿菌（helicobacterpylori，Hp）感染和NSAIDs的使用均是誘發(fā)胃出血的重要因素，Hp感染及NSAIDs的使用對胃潰瘍發(fā)生起協(xié)同作用，而在十二指腸潰瘍中未見此現(xiàn)象，但兩者都可能會導(dǎo)致十二指腸潰瘍的發(fā)生[15]；此外有消化道出血及消化性潰瘍病史、心腦血管疾病史、聯(lián)用其他藥物[如抗凝劑、糖皮質(zhì)激素、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）]等多種因素，也與消化道出血風(fēng)險相關(guān)[16-17]。該患者的病史中未發(fā)現(xiàn)Hp的感染，可能是除Hp外的其他原因共同導(dǎo)致了十二指腸球部潰瘍的發(fā)生，最終導(dǎo)致了彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生和多器官功能的衰竭。

2.5 NSAIDs所致消化道出血的預(yù)防

NSAIDs所致消化道出血的首發(fā)癥狀多為黑便或嘔血，具有起病迅速、出血量較大的特點，同時因藥物本身具有較好的鎮(zhèn)痛作用，從而掩蓋了局部的疼痛，同時這也和老年患者耐受力的降低有一定關(guān)聯(lián)[18-19]。多篇文獻(xiàn)指出當(dāng)采用抑酸、補液等對癥支持治療后，患者的出血會及時得到控制，為了盡量減少這類藥物所致的不良反應(yīng)，可采取以下治療措施：①優(yōu)選使用選擇性環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑，選擇性COX-2抑制劑所引起胃腸道不良反應(yīng)較少[20]；②多項研究表明使用NSAIDs時聯(lián)合米索前列醇、H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）、瑞巴派特、康復(fù)新、谷氨酸等藥物可提高患者的耐受性[21-24]。此外有報道指出NSIADs相關(guān)性潰瘍患者康復(fù)新聯(lián)合蘭索拉唑或生長抑素、奧曲肽聯(lián)合PPIs也可提高患者潰瘍治療的有效率和治愈率[25-26]。之前的研究認(rèn)為PPIs對于防治NSAIDs相關(guān)消化道損傷效果較好，但目前的研究認(rèn)為PPIs對胃、十二指腸的出血治療效果顯著，但可能會加重NSAIDs相關(guān)的小腸損傷，所以使用PPIs必須謹(jǐn)慎；而米索前列醇易引起腹痛、惡心等胃腸道不良反應(yīng)，在臨床中應(yīng)用較少；H2受體阻滯劑可同時兼顧上下消化道[27]。

對于有消化道出血及消化性潰瘍病史、心腦血管病史、聯(lián)合用藥等情況的患者可給予預(yù)防用藥，以減少NSAIDs所引起的胃腸道出血；而對于已出現(xiàn)消化道出血的患者需行急診內(nèi)鏡檢查治療，并聯(lián)合大劑量PPIs，可降低再發(fā)出血的可能性；若患者內(nèi)鏡治療不能耐受時，可考慮介入治療。

3 小結(jié)

該患者入院時凝血指標(biāo)、肝功能及腎功能未見明顯異常，在發(fā)生消化道出血時，消化科會診后給予了禁食、輸血、抑酸、護(hù)胃、補液等對癥支持治療，經(jīng)治療后患者的出血仍不能控制；消化科再次會診后急行胃鏡檢查，并行胃鏡下止血治療，之后患者出血情況仍未控制，普外科會診后急行剖腹探查術(shù)+胃前壁切開術(shù)+十二指腸球部潰瘍縫扎止血術(shù)+腹腔引流手術(shù)及對癥支持治療后患者情況未見明顯好轉(zhuǎn)，檢查結(jié)果提示凝血功能異常，伴有心臟功能、肝臟功能及腎臟功能的持續(xù)惡化，最后患者因彌散性血管內(nèi)凝血和多器官功能衰竭而死亡。

本文分析和總結(jié)了NSAIDs導(dǎo)致消化道不良反應(yīng)的發(fā)生機制、常見原因及相關(guān)不良反應(yīng)的處理方法，可為臨床醫(yī)護(hù)人員合理使用該類藥物及藥師更好地做好該類藥物的用藥監(jiān)護(hù)工作提供一定的理論依據(jù)。醫(yī)護(hù)人員在使用NSAIDs時，應(yīng)嚴(yán)格參照藥品說明書；對于老年患者、有其他基礎(chǔ)疾病的患者或合并其他用藥的患者在使用NSAIDs時應(yīng)嚴(yán)格把握藥物的適應(yīng)證、用法、用量等，用藥時盡可能使用選擇性COX-2抑制劑，并盡可能采取一定的預(yù)防措施以保護(hù)患者的胃腸道，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)藥物的合理使用。