肖 鈺,陳曉會(huì),林秋霞,吳莉俠

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041)

高血壓是致死和致殘的首要因素之一，發(fā)病人數(shù)逐年增多[1]。大腦是高血壓損害的首要器官之一，認(rèn)知作為一項(xiàng)復(fù)雜且重要的大腦活動(dòng)過程，其改變將引起思想、情感、行為等的異常。近年來，高血壓及其致認(rèn)知損害的研究成為熱點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球由高血壓導(dǎo)致的癡呆人數(shù)，2030年將達(dá)到7550萬[2]，血壓升高所導(dǎo)致的認(rèn)知下降已被眾方驗(yàn)證并愈發(fā)嚴(yán)重。目前，研究已表明高血壓可通過動(dòng)脈硬化、白質(zhì)高密度、氧化應(yīng)激等多種機(jī)制對大腦認(rèn)知產(chǎn)生嚴(yán)重影響，在老齡人中表現(xiàn)的尤為明顯[3]，極大降低患者生活質(zhì)量。

為改善高血壓患者認(rèn)知狀況，除降壓等基礎(chǔ)防治措施外，研究發(fā)現(xiàn)不同環(huán)境及條件下的高血壓患者，認(rèn)知的損害程度并不相同，其主要危險(xiǎn)因素共包括性別、種族、基因型等先天不可變因素，及年齡、教育、體質(zhì)、血糖、血脂等可變因素。對這些因素的分析對比，并適當(dāng)加以預(yù)防和調(diào)節(jié)，相信能夠做到更精準(zhǔn)的個(gè)性化防治，全面提升高血壓患者的認(rèn)知水平，改善其生活狀態(tài)。

1 不可變因素：性別、種族、基因型

1.1 性別

男女高血壓患者的認(rèn)知情況，在調(diào)查過程中出現(xiàn)了不同結(jié)果。一些顯示男性高血壓患者會(huì)加速抑郁向癡呆的演進(jìn)過程，其機(jī)制涉及腦血管病理改變和多發(fā)性梗死；更多則認(rèn)為，女性高血壓患者認(rèn)知障礙的比例更大[4]，尤其在視覺記憶、視結(jié)構(gòu)能力等認(rèn)知方面，其原因猜測與雌激素的減退有關(guān)，高血壓女性患者絕經(jīng)后雌激素降低，不能再順利調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)，血管收縮作用減弱；同時(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性降低，進(jìn)一步加重高血壓，引起認(rèn)知損害。對于女性高血壓患者，雌激素替代治療有望作為認(rèn)知緩解的方法之一。

近年更深入的調(diào)查顯示，男女高血壓患者在不同認(rèn)知方面有不同表現(xiàn)，通常男性語言流暢性降低，女性執(zhí)行能力更差[5]，對此針對性訓(xùn)練不失為一項(xiàng)有效預(yù)防方案。

1.2 種族

盡管目前有研究表明，種族差異不影響高血壓患者的認(rèn)知，或種族差異通過聯(lián)合其他因素共同影響高血壓患者認(rèn)知，但所有資料大多指明，黑人較白人血壓更高，同患高血壓時(shí)認(rèn)知損害也更深[6]，夜間收縮壓高的黑人，比白人認(rèn)知受損的危險(xiǎn)度更高。近年研究揭示，這可能與其MRI上腦島厚度更薄相關(guān)[7]，確切機(jī)制有待進(jìn)一步觀察。

1.3 基因型

上個(gè)世紀(jì)起便不斷有研究證實(shí)ApoE4等位基因?qū)Ω哐獕旱恼J(rèn)知損害作用，這與其帶來的白質(zhì)損害和CO2血管反應(yīng)性降低相關(guān)；而降低高血壓可以緩解ApoE4基因帶來的認(rèn)知損害也已證實(shí)。此外仍有KIBRA基因及MTHFR等位基因上C677T變體可影響高血壓相關(guān)認(rèn)知，但具體機(jī)制和更多相關(guān)基因仍待深入研究。

2 可變因素及其預(yù)防：年齡、教育、體質(zhì)、血糖、血脂

2.1 年齡

年齡的增長涉及諸多慢性病，其引起的退行性變出現(xiàn)在各種認(rèn)知癥狀中。目前流行病學(xué)研究證明，年齡確為高血壓患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[8]，尤其在收縮壓≥160 mmHg的人群中[9]。猜測其原因可能包括，年齡增長可改變毛細(xì)血管微結(jié)構(gòu)和纖維基底膜結(jié)構(gòu)，破壞白質(zhì)功能；血管老化會(huì)增加血管硬化的風(fēng)險(xiǎn)，致使Aβ淀粉樣蛋白沉積，加重高血壓帶來的白質(zhì)損害[10]；同時(shí)年齡增長時(shí)胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF-1)降低，惡化海馬區(qū)高血壓介導(dǎo)的微血管稀疏[11]，影響認(rèn)知。

年齡所帶來的老化逐步發(fā)展、不可變更，但盡可能在老齡前保證血壓在正常范圍內(nèi)，不失為預(yù)防老年高血壓患者認(rèn)知損害的有利方法，有相關(guān)研究顯示血壓升高和認(rèn)知受損的相關(guān)性在青少年人群中并不存在，因此青中年人減輕吸煙喝酒，適度進(jìn)行鍛煉，保持血壓平穩(wěn)正常，對血管結(jié)構(gòu)功能及認(rèn)知水平有保護(hù)作用。近年也有研究認(rèn)為過高齡的高血壓患者中，血壓與認(rèn)知的關(guān)系并不似中老年患者中那樣明顯[12]，猜測年齡過長時(shí)，血壓輕度升高也許是認(rèn)知的保護(hù)因素。

2.2 教育

低教育程度是其認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素，這在絕經(jīng)期女性群體中也成立。對比正式教育和非正式教育的人群，有研究發(fā)現(xiàn)僅在非正式教育的人群中，血壓升高引起認(rèn)知受損，側(cè)面體現(xiàn)出教育程度對緩解高血壓患者認(rèn)知損害的作用。教育程度還可與高血壓危險(xiǎn)分層、微白蛋白尿水平聯(lián)合共同影響高血壓患者的認(rèn)知功能。

高血壓患者以老年居多，提升患者受教育程度雖對各種老年病的認(rèn)知均有改善[13]，但實(shí)際操作不甚理想。研究表明，閱讀、掌握第二語言、數(shù)獨(dú)及填字游戲均屬于一種學(xué)習(xí)，可改善認(rèn)知功能，因此促進(jìn)老年高血壓患者的言語交流，加強(qiáng)其學(xué)習(xí)技巧，年輕患者提升受教育程度，對改善認(rèn)知有很大幫助。

2.3 體質(zhì)

過去研究已表明有氧運(yùn)動(dòng)可改善認(rèn)知，預(yù)防老年癡呆(Alzheimer disease，AD)。近年對高血壓患者體力活動(dòng)情況曾有記錄，數(shù)據(jù)顯示患者體力活動(dòng)量越高，其認(rèn)知的預(yù)后越好[14]，患者握力、步速、平衡性等的調(diào)節(jié)也與認(rèn)知改善相關(guān)[15]。適度鍛煉對高血壓患者的認(rèn)知確能起到改善作用，其間機(jī)制可能與其上調(diào)海馬區(qū)的腦源性神經(jīng)因子通路、促進(jìn)神經(jīng)血管重塑或減輕腦Aβ蛋白沉積相關(guān)。

此外，體質(zhì)指數(shù)高的高血壓患者，其認(rèn)知功能會(huì)有損害。一方面，體重的增長對先天性顱內(nèi)高血壓的發(fā)病和復(fù)發(fā)存在促進(jìn)作用，體重更高者焦慮和抑郁的程度更高；另一方面，體重增加的確引起了高血壓患者認(rèn)知下降，在執(zhí)行功能、機(jī)械運(yùn)動(dòng)功能等方面尤為明顯[16]。但也有研究認(rèn)為，BMI降低使得高血壓患者的認(rèn)知功能降低，對比標(biāo)準(zhǔn)高血壓者，增重者更易從輕度認(rèn)知障礙狀態(tài)進(jìn)展為癡呆[17]。

體質(zhì)虛弱所引起的超重或減重均能直接引起老年人高血壓的發(fā)生[18]，定期鍛煉、適度運(yùn)動(dòng)，對維持血壓和認(rèn)知均有療效。近期研究表明，氣功鍛煉便對腦處理信息速度、注意力及最大負(fù)荷量都有調(diào)節(jié)，直到停止鍛煉12周以后，這些調(diào)節(jié)才漸漸消失[19]；與此同時(shí)，其對血壓也有降低作用。調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)量及體質(zhì)指數(shù)，應(yīng)成為未來預(yù)防高血壓及高血壓認(rèn)知損害的一項(xiàng)指標(biāo)。

2.4 血糖

已有調(diào)查顯示，血糖的升高可引起認(rèn)知下降，長期所導(dǎo)致的糖尿病更能通過諸多方式引起認(rèn)知下降，尤其在認(rèn)知速度、思維靈活度和記憶力方面。而近年，Moonga等通過對197名AD患者的對比得知，伴有高血壓的AD患者顱內(nèi)海馬區(qū)葡糖代謝減緩[20]，表明血糖代謝在高血壓和認(rèn)知下降的關(guān)聯(lián)中有一定作用。同時(shí)，Geijselaers等對2500多名患者的橫斷面調(diào)查顯示，高血壓合并糖尿病時(shí)，患者M(jìn)MSE量表評分顯著降低[21]；一項(xiàng)橫跨美、英及瑞典的流行病學(xué)研究也顯示了相同結(jié)果[22]。對其間機(jī)制的研究也穩(wěn)步進(jìn)行中，通過對伴和不伴有糖尿病的高血壓患者行頭部MRI檢查，發(fā)現(xiàn)伴糖尿病的高血壓患者有明顯的腦血管反應(yīng)性下降及皮質(zhì)變??；同時(shí)單獨(dú)糖尿病和高血壓只能引起突觸丟失，但高血壓患者并發(fā)糖尿病時(shí)則表現(xiàn)為海馬區(qū)神經(jīng)元的丟失，這些改變均考慮為高血糖致使認(rèn)知損害的機(jī)制之一，更多具體研究還需進(jìn)一步探查。

預(yù)防并降低血糖升高，是對高血壓患者延緩認(rèn)知障礙的一個(gè)途徑。高血壓患者的胰島素抵抗也是致認(rèn)知損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此除常規(guī)降糖藥物治療及胰島素注射治療外，最近有研究者表明咖啡因磺胺醇的注射使用，能通過增強(qiáng)胰島素的敏感性改善認(rèn)知，未來更多治療有待我們發(fā)掘。

2.5 血脂

高血脂引起的肥胖，和高血壓同為認(rèn)知損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而代謝不良所引起的肥胖、高脂血等對認(rèn)知的損害已被證實(shí)[23]。在高血壓患者中，血脂升高，尤其是LDL水平的升高影響認(rèn)知，尤其表現(xiàn)在執(zhí)行力和視空間能力方面；在對視空間能力等認(rèn)知方面的影響中，高血脂極有可能通過介導(dǎo)腦小血管病從而引起其損害的。既往認(rèn)為其機(jī)制表現(xiàn)在，血脂的升高對高血壓患者動(dòng)脈中膜厚度的增長及動(dòng)脈硬化過程均有促進(jìn)作用；同時(shí)還可通過一些血流動(dòng)力學(xué)改變引起非循環(huán)性腦病，有腦容量的降低，進(jìn)而引起了神經(jīng)精神狀態(tài)的改變。近年Loke等取兔子為實(shí)驗(yàn)對象進(jìn)行深入研究，表明高膽固醇血合并高血壓時(shí)，通過基因上調(diào)了皮質(zhì)III層和V層的Aβ細(xì)胞，同時(shí)導(dǎo)致蛋白酶體活性降低，β-/γ-分泌酶活性增加，進(jìn)而與血管性癡呆及AD的認(rèn)知下降相聯(lián)系[24]。更多的通路和解釋機(jī)制有待進(jìn)一步試行。

高血脂不僅為血壓升高的風(fēng)險(xiǎn)因素，亦能致使認(rèn)知障礙，降低血脂來預(yù)防認(rèn)知損害已被證明切實(shí)有效[25]。預(yù)防高血脂形成，一方面可以從食物上控制低脂低膽固醇降壓飲食，持續(xù)降低老年認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)[26]，簡易有效；另一方面進(jìn)行降壓降脂藥物治療，增加腦血流量，改善認(rèn)知。降脂藥物在預(yù)防高血壓患者腦梗、中風(fēng)上均已起到作用。

3 問題和展望

認(rèn)知的損害在長期高血壓條件下愈加難以避免，老年患者中尤其常見。降壓對預(yù)防和改善腦循環(huán)，改善認(rèn)知具有的積極作用已被認(rèn)證；但相對而言，降壓藥對老年患者的副作用危害也在加劇，如何調(diào)整藥物副作用和它對認(rèn)知的保護(hù)作用這一平衡，還處于繼續(xù)探索中。因此，明確高血壓患者認(rèn)知損害的其他危險(xiǎn)因素顯得更加重要，通過對這些因素的流行病學(xué)大數(shù)據(jù)調(diào)查，及它們在血壓-認(rèn)知關(guān)聯(lián)中作用機(jī)制研究，找到控制方案，正可以在降壓同時(shí)雙管齊下，保證患者的認(rèn)知水平。除以上性別、種族、基因型、年齡、教育、體質(zhì)、血糖、血脂因素外，還有一些指標(biāo)對高血壓患者認(rèn)知狀況產(chǎn)生影響，但涉及人群較少、程度較淺，在此未予探討，更多相關(guān)機(jī)制和預(yù)防措施有待深入研究。明晰高血壓患者認(rèn)知水平的影響因素，及時(shí)避免，正確防治，為高血壓疾病認(rèn)知方向的預(yù)測、早期診斷提供新的途徑。