胡燁蓓，宋秀祖

（浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州第三人民醫(yī)院，浙江 杭州 310009）

免疫檢查點分子是一類位于T細胞表面的共刺激信號分子，表達于活化后的T細胞表面，在調控T細胞活化，維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用。其與各自配體結合后能傳遞活化抑制信號，抑制T細胞增殖、分泌細胞因子以及殺傷腫瘤細胞能力，從而避免過度的免疫應答損傷自身正常的組織細胞[1]。近年來免疫檢查點分子在白癜風發(fā)病中的作用日益受到重視，現(xiàn)綜述如下。

1 免疫檢查點分子與免疫檢查點抑制劑

1.1 免疫檢查點分子 目前已知的免疫檢查點分子主要有細胞毒性T淋巴細胞相關抗原（CTLA）-4、程序性死亡受體（PD）-1、T細胞免疫球蛋白黏蛋白（TIM）-3、淋巴細胞活化基因（LAG）-3和帶有免疫球蛋白（Ig）、免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）的T細胞免疫受體（TIGIT）等。其中CTLA-4和PD-1是最有代表性的免疫檢查點分子，對其的研究比較深入。2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了美國的詹姆斯·艾利森（James P.Allision）教授和日本的本庶佑（Tasuku Honjo）教授，以表彰他們在癌癥免疫負調控機制尤其是免疫檢查點分子CTLA-4和PD-1研究中做出的杰出貢獻。CTLA-4分子在1978年已被發(fā)現(xiàn)，與CD28共同享有B7分子配體，且CTLA-4與B7配體的結合親和力高于CD28，可以與CD28分子競爭結合B7分子，導致T細胞反應減弱和終止以及免疫耐受的建立，從而最大限度地減少自身免疫的發(fā)生[2]。PD-1分子于1992年被日本科學家Honjo發(fā)現(xiàn)[3]，配體分子主要為PD-L1和PD-L2，PD-1/PD-L途徑被認為在抑制T細胞活化和T細胞功能方面發(fā)揮調節(jié)作用[4]。CTLA-4主要通過細胞內在和外在機制減弱啟動階段的T細胞活化，而PD-1主要通過細胞內在機制減弱周圍組織中的T細胞活性[5]。近來，TIM-3在免疫系統(tǒng)中的作用也得到了大量的研究。TIM-3首次在效應輔助性T細胞（Th）1中發(fā)現(xiàn)，隨后被發(fā)現(xiàn)在Th17、細胞毒性T細胞（Tc）1和調節(jié)性T細胞（Treg）中均有表達，其與在免疫細胞中廣泛表達的配體半乳糖凝集素（Gal）-9結合后，誘導T細胞耐受，從而抑制自身免疫反應發(fā)生[6]。

1.2 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑主要通過與CTLA-4或PD-1等免疫檢查點分子特異性結合，有效阻止這些共抑制信號分子對T細胞活化的抑制作用，恢復并促進效應T細胞特異性識別和殺傷腫瘤細胞的功能，近年來在腫瘤免疫治療領域是研究的熱點[7]。2011年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了一種靶向CTLA-4的單克隆抗體藥物——伊匹單抗（Ipilimumab）用于治療黑色素瘤，開創(chuàng)了免疫檢查點分子抗體治療腫瘤的先河[8]。PD-1/PD-L1抗體亦是近年來腫瘤治療領域的新突破，全球目前已有多種PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，包括派姆單抗（Pembrolizumab）、納武單抗（Nivolumab）、阿維魯單抗（Avelumab）和德魯單抗（Durvalumab）等。隨著研究的深入，免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、非小細胞肺癌、經典霍奇金淋巴瘤、腎細胞癌等腫瘤治療中均取得了顯著療效，有很好的臨床應用前景[9]。

2 免疫檢查點分子與白癜風

2.1 免疫檢查點抑制劑可引發(fā)白癜風 最初，免疫檢查點分子在白癜風中的作用，是伴隨著其在臨床治療過程中的不良反應而發(fā)現(xiàn)的。隨著免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療領域的應用逐漸增加，免疫相關不良反應逐漸引起臨床重視，其中皮膚相關并發(fā)癥是常見的不良反應之一，比如白癜風[9]。研究表明，黑色素瘤患者使用免疫檢查點抑制劑治療時，比其他實體瘤免疫治療更易出現(xiàn)白癜風樣皮損，且出現(xiàn)白癜風往往提示了良好的治療效果[10]。Hua等[11]納入67例接受PD-1抗體治療的轉移性黑色素瘤患者，予以定期皮膚科檢查及必要時活檢，發(fā)現(xiàn)治療期間患者白癜風發(fā)生率高達25%，且病變多是對稱分布和雙側分布，而不是局限性的。也有研究發(fā)現(xiàn)接受抗CTLA-4抗體治療時患者出現(xiàn)白癜風，發(fā)生率為1%～3%[12]。近來也有文獻報道1例患有白癜風的非小細胞肺癌患者在接受PD-1抗體治療后加重了皮膚色素脫失[13]。以上研究說明免疫檢查點分子可能在白癜風發(fā)病發(fā)展中發(fā)揮作用，但具體機制有待進一步闡明。

2.2 免疫檢查點分子在白癜風中的可能作用 黑素細胞在生理狀態(tài)下處于免疫耐受狀態(tài)，異常的氧化應激可導致其免疫耐受狀態(tài)被打破，從而誘發(fā)自身免疫反應[14]。除了氧化應激反應，表皮中還存在炎性小體激活，熱休克蛋白釋放等，從而可激活天然免疫，引起黑素細胞免疫耐受破壞，從而誘發(fā)白癜風[15]。因此，促進黑素細胞恢復免疫耐受特性，可能是白癜風的一種新的治療思路。Treg可通過抑制自身反應性T細胞活化和擴增，在外周免疫耐受中發(fā)揮關鍵作用。既往研究證實Treg在抑制白癜風病情進展中有重要作用[16]。與正常對照組相比較，活動性泛發(fā)型白癜風外周血Treg百分率顯著下降，Treg相關因子 [轉化生長因子（TGF）-β、趨化因子配體（CCL）21和叉頭盒（Fox）P3等]表達下調，提示 Treg缺陷可能促進白癜風病情進展[17]。而PD-1/PD-L1軸可以調節(jié)Treg的分化和功能：PD-L1可以將初始CD4+T細胞轉化為Treg，同時可增加Foxp3的表達，從而增強Treg的免疫抑制能力[18]。反之，Treg也可通過PD-1/PD-L1途徑直接抑制B細胞，發(fā)揮免疫耐受功能[19]。此外，Treg還可通過表達CTLA-4分子抑制T細胞活化，且CTLA-4分子的表達水平影響機體Treg的動態(tài)平衡[20]。近期也有研究證實TIM-3在Foxp3+Treg上表達，可增強FoxP3+Treg的免疫調節(jié)功能[21]。因此可以推測：免疫檢查點分子表達可通過Treg抑制白癜風進展。

但是在臨床研究中發(fā)現(xiàn)免疫檢查點分子在白癜風患者外周血中表達卻是升高的。Tembhre等[17]在進展期泛發(fā)型白癜風中見到Treg中的PD-L1表達升高。CD4+T細胞TIM-3陽性百分率顯著升高，且與白斑面積百分比呈正相關，TIM-3及其配體Gal-9的mRNA表達也顯著升高，推測PD-1/PD-L1與TIM-3/Gal-9可能參與白癜風發(fā)病[22]。Rahimi等[23]也發(fā)現(xiàn)，白癜風患者CD8+T細胞上TIM-3和PD-1蛋白表達增加。綜合以上研究推測原因：白癜風患者淋巴細胞TIM-3和PD-1高表達可能是免疫系統(tǒng)的自我代償機制，通過上調免疫檢查點分子抑制白癜風自身反應性CD8+T細胞的過度活化并防止外周耐受性衰竭，具體機制尚需更多的研究證實。

2.3 免疫檢查點分子有望成為白癜風治療的新靶點 PD-1/PD-L1途徑可能通過上調PD-L1受體表達或活化PD-1分子而成為改善自身免疫性疾病的新治療靶點[3]。Miao等[24]為了探討PD-L1在白癜風治療中的作用，用PD-L1融合蛋白處理白癜風模型小鼠，研究發(fā)現(xiàn)白癜風小鼠在PD-L1融合蛋白注射后脫色明顯逆轉，皮膚中的Treg細胞募集增強，反應性T細胞豐度受到抑制；此外還在PD-L1融合蛋白處理的白癜風小鼠中觀察到增強的免疫調節(jié)功能。這些結果表明PD-L1途徑活化可以誘導Treg募集，減少效應T細胞活化，從而抑制白癜風小鼠的免疫反應，促進色素恢復。另外，也有研究證實PD-1/PD-L通路不僅可抑制自身反應性T細胞的激活和功能，還可以刺激Treg細胞的發(fā)育和功能，靶向增強Treg的活性，從而防御潛在的致病性自身反應性效應T細胞[4]。以上研究表明：PD-1/PD-L1途徑可能在治療白癜風中發(fā)揮作用。

3 小結

PD-1/PD-L1、TIM-3等免疫檢查點分子和Treg在白癜風的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用，免疫檢查點分子的靶向治療有望成為白癜風一種新的治療方向。但值得重視的是，免疫檢查點分子尚處于初步研究階段，在不同細胞中的表達發(fā)揮效應也不同，免疫檢查點分子上調可能會產生一系列無法預測的不良反應。如何有效的利用免疫檢查點分子，避免其不良反應，充分發(fā)揮其在臨床中的有效作用，需要更多的大量的深入研究。