馬凌 馬明仁 張鵬 景娜 楊珍珍 杜婷 王菲 郭軍

房顫是一種復(fù)雜的異質(zhì)性心律失常，具有較高的患病率和致死率[1]。房顫患者可產(chǎn)生心悸、頭暈以及胸部不適等一系列臨床表現(xiàn)。隨著以機(jī)制為導(dǎo)向的心律失常治療方法的發(fā)展，特別是導(dǎo)管消融術(shù)的出現(xiàn)，房顫治療的成功率不斷提高。以往已有很多研究致力于尋找觸發(fā)和維持房顫的機(jī)制，但房顫發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能是各種不同的病理生理進(jìn)程交替出現(xiàn)的最終結(jié)果，因此，房顫的觸發(fā)機(jī)制尚未明確。本文歸納了近5年來(lái)有關(guān)房顫觸發(fā)機(jī)制研究的最新進(jìn)展，以心肌電活動(dòng)、分子和電生理機(jī)制、全身代謝相關(guān)誘因等為切入點(diǎn)，探討房顫的觸發(fā)機(jī)制。

1 觸發(fā)灶的解剖機(jī)制

1998年Ha?ssaguerre等[2]提出，94%的房顫觸發(fā)灶位于肺靜脈肌袖，奠定了肺靜脈隔離的基礎(chǔ)。此后諸多研究證實(shí)了肺靜脈以外觸發(fā)灶的存在，如上腔靜脈、左房后游離壁、冠狀竇口、左心耳、Marshall韌帶及房間隔[3]。另外，持續(xù)性房顫導(dǎo)致的電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)，還可以在心房?jī)?nèi)形成更多的觸發(fā)灶。

通過(guò)冠狀竇和左心房的連接，持續(xù)存在的左上腔靜脈可能是心律失常的起源[4]。通過(guò)射頻消融隔離左上腔靜脈，可以獲得更好的手術(shù)效果。在組織學(xué)上，左心房后壁與肺靜脈屬同胚胎系來(lái)源，在房顫的觸發(fā)中有重要作用；在肺靜脈隔離術(shù)中增加左心房后壁隔離可有效防止房顫復(fù)發(fā)[5]。冠狀竇是心房心肌纖維的延伸，連接處會(huì)出現(xiàn)不穩(wěn)定的折返回路，在房顫觸發(fā)、維持和復(fù)發(fā)中具有重要作用。研究表明，在肺靜脈隔離基礎(chǔ)上進(jìn)一步消融冠狀竇，可增加持續(xù)性房顫患者維持竇律的時(shí)間[6]，但冠狀竇消融可能損傷血管和膈神經(jīng)，引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥。左心耳起源于原始左心房，但有別于左心房，是具有不同生理和電學(xué)特征的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。Takahashi等[7]2005年首次證明左心耳為房顫觸發(fā)灶之一，左心耳隔離后房顫轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律且隨訪5個(gè)月房顫未復(fù)發(fā)。目前，左心耳隔離在減少房顫復(fù)發(fā)和減輕房顫負(fù)荷方面已顯示出良好效果[8]。Marshall靜脈是冠狀靜脈的分支，毗鄰左上神經(jīng)叢，其豐富的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)與房顫、房性心動(dòng)過(guò)速(房速)等多種心律失常的發(fā)生和維持密切相關(guān)。Marshall靜脈無(wú)水乙醇化學(xué)消融能有效消除房顫局部觸發(fā)灶，提示Marshall韌帶可能是房顫的潛在病因和治療靶點(diǎn)[9]。房間隔特別是位于卵圓窩水平的肌肉部分，也是房顫的觸發(fā)灶之一，這已被充分證實(shí)[10]。

2 電活動(dòng)觸發(fā)

房顫是由心房心肌的異常電活動(dòng)引起的，而這些異常電活動(dòng)的發(fā)生機(jī)制可能是由于自律性改變、觸發(fā)活動(dòng)導(dǎo)致心房過(guò)早去極化(atrial premature depolarizations，APDs)或局部微折返。APDs是房顫潛在的觸發(fā)因素，特別是當(dāng)其發(fā)生在非常短的偶聯(lián)間期時(shí)[11]。心房動(dòng)作電位時(shí)程存在很大的空間離散性且平臺(tái)期較短，增加了折返性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。自發(fā)的快速異位電活動(dòng)通常源自肺靜脈肌袖，當(dāng)肺靜脈觸發(fā)灶通過(guò)快速發(fā)放電活動(dòng)產(chǎn)生持續(xù)高頻率的興奮和傳導(dǎo)時(shí)，即可觸發(fā)房顫。APDs也可能是心肌損傷或牽拉的結(jié)果：由于心房壁解剖和組織學(xué)的異質(zhì)性，心房壁的應(yīng)力分布差異較大，壁應(yīng)力高的區(qū)域可能更易發(fā)生APDs。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，房性心律失常的另一個(gè)危險(xiǎn)因素是二尖瓣反流，原因是其增加了左心房容量負(fù)荷與壓力，并導(dǎo)致心房肌細(xì)胞的過(guò)度牽張[13]。局灶性房速導(dǎo)致心房電生理重構(gòu)，并可能因此“惡化”為持續(xù)性房顫，在此階段無(wú)法識(shí)別最初的房顫觸發(fā)灶。研究表明，局灶性或折返性房速最有可能是房顫的始動(dòng)因素，而這種因素可通過(guò)射頻消融來(lái)終止[14]。房顫本身導(dǎo)致心房肌進(jìn)一步電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和收縮性功能受損，其中，電重構(gòu)可縮短心房有效不應(yīng)期(atrial effective refractory period,AERP)，促進(jìn)折返，恢復(fù)竇律后出現(xiàn)反向重構(gòu)，重構(gòu)導(dǎo)致房顫的維持和心房機(jī)械功能的惡化，這通常被稱為“房顫生房顫”[15]。

3 離子通道

近期研究揭示了與房顫觸發(fā)機(jī)制相關(guān)的大量轉(zhuǎn)錄因子，如成對(duì)樣同源域轉(zhuǎn)錄因子2(paired-like homeodomain transcription factor 2，Pitx2)、T-box轉(zhuǎn)錄因子5(T-box transcription factor，TBX5)、GATA結(jié)合蛋白4-6(GATA binding protein 4-6，GATA 4-6)、NK2同源框5(NK2 homeobox 5，NKX2.5)、鋅指同源框3(zinc finger homeobox 3，ZFHX3)、配對(duì)相關(guān)同源框1(paired related homeobox 1，PRRX1)等[16]。這些轉(zhuǎn)錄因子在房顫的發(fā)生過(guò)程中能調(diào)控離子通道的表達(dá)。研究表明，在Pitx2缺陷條件下，電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程縮短，從而發(fā)生傳導(dǎo)緩慢和觸發(fā)活動(dòng)。同時(shí)，由于Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)三磷酸腺苷酶(adenosine-triphosphate，ATP)的活性增強(qiáng)，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)Ca2+濃度升高，使觸發(fā)活動(dòng)的敏感性增強(qiáng)[17-19]。研究證實(shí)，TBX5突變小鼠表現(xiàn)出自發(fā)性房顫，并且在TBX5缺陷的心房肌細(xì)胞中，細(xì)胞動(dòng)作電位異常由肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶(SERCA2)介導(dǎo)的肌漿網(wǎng) Ca2+攝取減少所引起，通過(guò)增強(qiáng)跨肌膜鈣通量(鈣電流和鈉-鈣交換器)可使之重新恢復(fù)平衡[19-20]。此外，由房顫誘導(dǎo)的電重構(gòu)引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高造成觸發(fā)活性增強(qiáng)，可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)復(fù)竇律后再次觸發(fā)房顫[21]。

除了轉(zhuǎn)錄因子能通過(guò)調(diào)控離子通道表達(dá)來(lái)觸發(fā)房顫以外，表觀遺傳修飾同樣可以。組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)可通過(guò)組蛋白去乙?；瘉?lái)調(diào)控基因表達(dá)，在細(xì)胞和豬模型中房顫表現(xiàn)為心房HDACs的mRNA水平降低，而神經(jīng)元限制性沉默因子(neuron-restrictive silencer factor，NRSF)表達(dá)上調(diào)，染色質(zhì)免疫沉淀結(jié)果顯示，HDACs與心臟K+通道活性調(diào)控元件直接相關(guān)，且HDACs和NRSF特異性敲除能夠誘導(dǎo)K+通道表達(dá)改變[22]。HDACs敲除導(dǎo)致新生大鼠心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，NRSF失活則導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程縮短；該研究揭示了HDACs和NRSF通過(guò)與染色質(zhì)調(diào)控區(qū)域的直接相互作用，參與房顫相關(guān)的心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程改變，并對(duì)K+通道的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[23]。此外，另一研究也驗(yàn)證了HDACs能夠直接調(diào)節(jié)心房細(xì)胞KCNN3基因的mRNA水平，最終導(dǎo)致房顫合并心力衰竭的發(fā)生[24]。

離子通道構(gòu)象變化也與房顫觸發(fā)密切相關(guān)。最新研究顯示，攜帶延遲整流鉀通道(IKur)電流的Kv1.5主要在心房而不是心室表達(dá)。在對(duì)房顫患者的遺傳學(xué)研究中，Kv1.5功能喪失和功能獲得突變均已被確定，這表明IKur電流的減小或增大都可能觸發(fā)房顫。阻斷已經(jīng)下調(diào)的Kv1.5通道可能導(dǎo)致房顫進(jìn)展為慢性[25]。通過(guò)比較野生型和功能缺失型突變(D469E、P488S、 T527M)的Kv1.5通道的孔結(jié)構(gòu)和離子自由能，發(fā)現(xiàn)Kv1.5的3種功能缺失型突變都會(huì)導(dǎo)致Kv1.5構(gòu)象變化，從而阻礙突變通道的離子滲透，最終影響房顫的觸發(fā)[26]。

4 心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)參與房顫的觸發(fā)與維持，是一個(gè)里程碑式的發(fā)現(xiàn)，為房顫治療提供了新的思路[27]。心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)包括內(nèi)源性及外源性神經(jīng)系統(tǒng)，其中，內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)包括心外膜神經(jīng)叢、脂肪墊和相關(guān)神經(jīng)纖維；外源性神經(jīng)系統(tǒng)分為交感及副交感神經(jīng)(主要是迷走神經(jīng))。神經(jīng)元之間的功能協(xié)調(diào)和平衡在房顫的發(fā)生與維持中扮演重要角色。內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)在局部神經(jīng)反射中起到“整合中心”的作用，而外源性神經(jīng)系統(tǒng)主要通過(guò)第三脂肪墊作用于心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)，同時(shí)，這兩者之間相互作用[28]。交感神經(jīng)刺激主要通過(guò)使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，增強(qiáng)自律性和觸發(fā)活動(dòng)。關(guān)于肺靜脈局灶快速發(fā)放電活動(dòng)發(fā)生的原因，Patterson等[29]提出神經(jīng)節(jié)叢在觸發(fā)房顫方面起關(guān)鍵作用，具體而言，神經(jīng)節(jié)叢刺激促進(jìn)乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬時(shí)增加，導(dǎo)致鈉-鈣交換增加，使動(dòng)作電位時(shí)程縮短、產(chǎn)生早后除極，從而促進(jìn)肺靜脈肌袖高頻電活動(dòng)產(chǎn)生而觸發(fā)房顫。腎交感神經(jīng)在外源性交感神經(jīng)系統(tǒng)中具有關(guān)鍵作用。腎動(dòng)脈周圍分布著腎交感傳出神經(jīng)和傳入神經(jīng)，其中腎交感傳出神經(jīng)沿腎動(dòng)脈走行，激活后血管收縮，引起心率加快、腎血流減少、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)，自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡促使房顫發(fā)生[30]。自主神經(jīng)系統(tǒng)的改變?cè)黾恿诵募〖?xì)胞的空間彌散性，這主要是源于對(duì)乙酰膽堿敏感鉀通道(IKAch)的直接影響。兒茶酚胺的交感神經(jīng)激活也通過(guò)使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，延遲后去極化的風(fēng)險(xiǎn)。迷走神經(jīng)刺激主要通過(guò)釋放乙酰膽堿后激活I(lǐng)KAch縮短動(dòng)作電位時(shí)程和AERP，有利于形成折返而觸發(fā)房顫[31]。但在目前的臨床試驗(yàn)中，迷走神經(jīng)叢反射部位無(wú)準(zhǔn)確定位，反射部位可能只是軸突和樹(shù)突對(duì)刺激反應(yīng)最強(qiáng)的部位，而不是神經(jīng)節(jié)叢所在位置[32]。Qin等[33]研究發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪主要位于房室和室間溝，神經(jīng)節(jié)叢會(huì)嵌入心外膜脂肪而引起副交感及交感神經(jīng)刺激，導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程縮短和心房鈣電流增大，從而觸發(fā)房顫。因此，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)可以作為快速心房電活動(dòng)潛在的觸發(fā)器。

另外，缺血性卒中患者發(fā)生房顫的原因也與自主神經(jīng)張力失衡有關(guān)。現(xiàn)有研究表明，心臟受迷走神經(jīng)的作用更占優(yōu)勢(shì)：當(dāng)迷走神經(jīng)受刺激時(shí)竇房結(jié)自律細(xì)胞隨即做出反應(yīng)；當(dāng)迷走神經(jīng)張力增大時(shí)，心房不應(yīng)期縮短，易觸發(fā)房顫[34]。因此，闡明神經(jīng)源性陣發(fā)性房顫的觸發(fā)機(jī)制，有助于制定新的治療策略，以預(yù)防上述疾病誘導(dǎo)房顫的發(fā)生和持續(xù)。

5 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的關(guān)鍵上游介質(zhì)，其通過(guò)導(dǎo)致不良基質(zhì)的形成促進(jìn)房顫的發(fā)生和維持。一些氧化還原信號(hào)通路參與了心房重構(gòu)，而實(shí)驗(yàn)和臨床研究也已證實(shí)了抗氧化干預(yù)措施對(duì)逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)的有效性[35]。房顫的發(fā)生基于心肌功能的改變，這可由紊亂的離子通道和心肌細(xì)胞電生理的改變引起，而心肌細(xì)胞電活動(dòng)的不穩(wěn)定性和心臟的電重構(gòu)可能是由線粒體功能障礙引起的細(xì)胞能量不足和氧化應(yīng)激造成的[36]。在分子水平上，電重構(gòu)起因于離子通道、Ca2+循環(huán)的改變，以及縫隙連接蛋白(Connexin，Cx)表達(dá)及其功能的改變，其對(duì)房顫的啟動(dòng)和維持至關(guān)重要[37]。氧化應(yīng)激與這些關(guān)鍵靶標(biāo)的功能障礙之間存在相關(guān)性，氧化應(yīng)激促進(jìn)Ca2+介導(dǎo)觸發(fā)的房顫，通過(guò)蘭尼堿受體-2(ryanodine receptor 2, RyR2)使肌漿網(wǎng)釋放的Ca2+增多，產(chǎn)生延遲后除極，激活鈉-鈣交換器，產(chǎn)生瞬態(tài)內(nèi)向電流而導(dǎo)致膜去極化；如果這些去極化足夠大，則會(huì)觸發(fā)傳播波陣面，形成心房早搏，進(jìn)而引發(fā)房顫[38]。鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinases Ⅱ，CaMK Ⅱ)通常需要Ca2+與鈣調(diào)素結(jié)合才能激活，它也會(huì)被氧化應(yīng)激觸發(fā)。來(lái)源于線粒體的活性氧導(dǎo)致RyR2高度磷酸化，激活CaMKⅡ，使心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，從而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[39]。Joseph等[40]研究證實(shí)，由過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators activate receptors-γ，PPAR-γ)過(guò)度表達(dá)引起的心臟脂質(zhì)超載，與線粒體氧化應(yīng)激和通過(guò)氧化RyR2通道增加肌漿網(wǎng) Ca2+釋放有關(guān)。

6 其他因素

羅炎華等[41]研究表明，自身免疫(β1腎上腺受體和M2毒蕈堿受體)參與房顫的觸發(fā)，短時(shí)間內(nèi)的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、酗酒等也會(huì)觸發(fā)房顫。當(dāng)然，房顫的發(fā)生也包含一些主要危險(xiǎn)因素，包括高血壓心臟病、缺血性心臟病、二尖瓣相關(guān)性心臟病、心肌病和肺動(dòng)脈高壓；最常見(jiàn)的可逆性或暫時(shí)性病因是甲狀腺功能亢進(jìn)、心胸外科手術(shù)、急性心肌梗死、心肌炎和心包炎等。

6.1 自身免疫

自身免疫在房顫的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后評(píng)估中的作用逐漸被重視。研究發(fā)現(xiàn)，β1和M2受體自身抗體通過(guò)影響心臟自主神經(jīng)功能促進(jìn)心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，參與了房顫的觸發(fā)和維持[42]。β1腎上腺受體和M2毒蕈堿受體是交感及迷走神經(jīng)相應(yīng)的受體，β1受體自身抗體(β1 receptor autoantibodies，β1R-AAb)和M2受體自身抗體(M2 receptor autoantibodies，M2R-AAb)的存在可能通過(guò)影響自主神經(jīng)的活動(dòng)而增加房顫的易感性。研究表明，M2R-AAb陽(yáng)性的房顫患者，其心房組織中M2受體表達(dá)增加，且在左心房組織中表達(dá)上調(diào)較右心房更明顯；受體的這種不均衡分布可使迷走神經(jīng)興奮后AERP離散度增加，導(dǎo)致心房?jī)?nèi)折返環(huán)形成，從而誘發(fā)房顫[43]。β1R-AAb與β1受體結(jié)合后，通過(guò)使環(huán)磷酸腺苷升高，增加LCCs電流和外向延遲整流K+電流，誘導(dǎo)動(dòng)作電位超極化，使動(dòng)作電位時(shí)程和AERP縮短，并導(dǎo)致動(dòng)作電位早期后除極增強(qiáng)，從而觸發(fā)房顫[44]。M2R-AAb的存在則可使IKAch增加，從而縮短動(dòng)作電位時(shí)程和AERP，進(jìn)而觸發(fā)房顫。免疫學(xué)在房顫觸發(fā)中的機(jī)制已明確，但基于免疫學(xué)機(jī)制的相關(guān)治療研究較少，今后仍有待進(jìn)一步探討。

6.2 乙醇

假日心臟綜合征相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，磷酸化作用在酗酒引起房顫的觸發(fā)機(jī)制中扮演重要角色[45]。乙醇能夠激活細(xì)胞內(nèi)Ca2+依賴的蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，通過(guò)增強(qiáng)磷酸化作用抑制磷酸糖原合成激酶3β(phospho-glycogen synthesis kinase 3β，GSK3β)，從而增加活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T-cells，NFAT)易位以及Csx/Nks2.5表達(dá)，導(dǎo)致T型鈣通道(T-type calcium channels，TCCs)上調(diào)。通過(guò)阻斷或抑制TCC上調(diào)信號(hào)通路，即PKC-GSK3β-NFAT通路，可以防止酗酒引起的房顫[46]。

飲酒是房顫的觸發(fā)因素，長(zhǎng)期飲酒則可促進(jìn)房顫的發(fā)展，促進(jìn)心房重構(gòu)[47]。在酗酒人群中，c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase，JNK)信號(hào)傳導(dǎo)可觸發(fā)房顫，JNK激活CaMKⅡ，引起異常的Ca2+波，使舒張期細(xì)胞內(nèi)Ca2+活性、膜電壓及收縮期Ca2+釋放的時(shí)空異質(zhì)性更高，導(dǎo)致心律失常易感性增強(qiáng)[48]。迷走神經(jīng)激活在房顫發(fā)生中也起一定作用。馬茜鈺等[49]研究發(fā)現(xiàn)，飲酒和迷走神經(jīng)激活常同時(shí)發(fā)生在陣發(fā)性房顫患者中，說(shuō)明乙醇可能通過(guò)迷走神經(jīng)機(jī)制促進(jìn)房顫的發(fā)生。

6.3 運(yùn)動(dòng)

高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)會(huì)使心房異位活動(dòng)(如房性早搏)明顯增多，增加了房顫發(fā)生的易感性，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡改變，使副交感神經(jīng)張力增大、交感神經(jīng)張力減小，激活乙酰膽堿依賴性K+通道和縮短心房不應(yīng)期，從而觸發(fā)房顫[50]。但有規(guī)律的體育鍛煉有助于減少房顫的發(fā)生[50]。

6.4 缺氧

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征可引起低氧血癥及高碳酸血癥。它還會(huì)刺激化學(xué)感受器，導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)反射性增強(qiáng)，使人體釋放過(guò)多兒茶酚胺，激活敏感離子通道，增強(qiáng)心肌局灶性放電，從而觸發(fā)并維持房顫[51]。

7 結(jié)語(yǔ)

房顫的觸發(fā)機(jī)制包括以肺靜脈或非肺靜脈區(qū)域?yàn)槠鹪吹漠愇挥|發(fā)灶興奮、基因引起的離子通道異常表達(dá)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控作用、氧化應(yīng)激及其他因素等。目前，房顫的心房電活動(dòng)模式尚不完全清楚，可能包括復(fù)雜的折返機(jī)制以及局灶放電、微折返。要通過(guò)藥物和介入治療控制房顫節(jié)律，有賴于對(duì)房顫的電生理和觸發(fā)因素的認(rèn)識(shí)，因此需要對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步研究，從而更好地指導(dǎo)房顫的臨床診療。