楊慶林 郭衛(wèi)紅 張濰平 杜京斌 嚴(yán)佳虞 何樂建

嬰兒型纖維肉瘤（infantile fibrosarcoma，IFS）是一種罕見的惡性軟組織腫瘤，在兒童腫瘤中占比＜1%，多發(fā)病于1歲以內(nèi)，又稱先天性纖維肉瘤［1］。與成人纖維肉瘤不同，IFS 惡性程度較低，90%以上的患者可以治愈［2］。大多數(shù)腫瘤位于四肢和軀干，表現(xiàn)為無痛性腫塊，極少侵犯腸道。本文報(bào)道國內(nèi)首例腸道嬰兒型纖維肉瘤，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床特征、診治策略、病理特點(diǎn)及預(yù)后。

材料與方法

一、臨床資料

患者，男，1個月13 天，因便血3 周入院。3 周前無明顯誘因出現(xiàn)少量紅色血便，進(jìn)食后加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予禁食、禁水、胃腸減壓，采用維生素K1止血治療，患者大便轉(zhuǎn)為暗紅色。入院查體：口唇稍白，精神反應(yīng)可，直腸指診可見暗紅色血便。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白82 g／L（正常值＞110 g／L），神經(jīng)元特異性烯醇化酶39.9 ng／ml（正常值5 ～15 ng／ml），其它檢查結(jié)果無明顯異常。腹部B 超提示右下腹部異常腫脹腸袢，腸腔內(nèi)多發(fā)息肉樣病變，腸壁及息肉血供豐富。因懷疑腫瘤病變，行腹部增強(qiáng)CT 提示右下腹部異常強(qiáng)化團(tuán)塊影，大小約18.5 mm×8.5 mm×8.9 mm，腸系膜下動脈分支供血，部分深入腸腔內(nèi)，腫塊局部與腸壁分界不清（圖1）。入院診斷： ①消化道出血； ②消化道腫物性質(zhì)待查；③中度貧血。入院后予禁食、禁水、胃腸減壓等保守治療，完善檢查，擬行腹腔鏡探查術(shù)。

圖1 嬰兒型纖維肉瘤患者術(shù)前腹部增強(qiáng)CT 圖 注 右下腹異常強(qiáng)化包塊影，部分伸入腸腔內(nèi)，包塊大小約18.5 mm×8.5 mm×8.9 mm，腸系膜下動脈分支供血Fig.1 Abdomen contrast-enhanced CT

二、手術(shù)方法

靜脈吸入復(fù)合麻醉后取仰臥位，建立氣腹并放置Trocar 及腹腔鏡器械。腹腔鏡下先探查右下腹回盲部區(qū)域，回腸末端、回盲部、升結(jié)腸等常見出血性疾?。房藸栱?、腸重復(fù)畸形、血管瘤）好發(fā)部位均未見異常；轉(zhuǎn)而探查左下腹區(qū)域，可見乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸交界處腸管增粗，觸及腸腔內(nèi)包塊，腹腔內(nèi)未見其他病灶及腫大淋巴結(jié)。擴(kuò)大臍部切口將其提出，打開腸壁可見息肉樣改變，較大者為1.0 cm×0.7 cm ×0.6 cm，周圍腸壁存在腺瘤樣改變，完整切除病變所在腸管（約6 cm）。端端吻合結(jié)腸并縫合系膜裂孔，查腹腔內(nèi)無活動性出血，拔除Trocar 并關(guān)閉Trocar 口。

三、文獻(xiàn)檢索

通過PubMed 和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索國內(nèi)外腸道嬰兒型纖維肉瘤的相關(guān)文獻(xiàn)，因腸道病變位置不一，檢索詞為“infantile fibrosarcoma” “congenital fibrosarcoma”“ 嬰兒型纖維肉瘤”，并從中篩選腸道嬰兒型纖維肉瘤的病例。

結(jié) 果

一、病理檢查

肉眼見灰粉質(zhì)軟腸管一段，腸壁不規(guī)則增厚，增厚區(qū)旁可見息肉樣隆起1 枚，大小為1.0 cm ×0.7 cm×0.6 cm（圖2）。鏡下見腫瘤主要位于腸壁黏膜下，局部浸潤肌層至漿膜外，呈實(shí)性、彌漫分布，瘤細(xì)胞呈梭形或卵圓形，局部排列呈束狀或鯡魚骨狀，核漿比高，病理性核分裂像易見，間質(zhì)中見擴(kuò)張的不規(guī)則分支血管（圖3）。免疫組化：Vimentin（ ＋），SMA（局灶＋），Catenin（ ＋），CD99（ ＋），Desmin（ －），CD117（ －），DOG1（ －），CD34（ －），ALK（ －），INI-1（ ＋），CK（AE1／AE3）（ －），EMA（ －），S-100（ －），Ki-67（15% ＋），CD21（ －），TLE1（ ＋），Calponin（ －），WT1（ －），EBER（ －），BcL-2（ －），STAT6（ － ），SOX10（ － ）。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）：染色體ETV6-NTRK3 基因位點(diǎn)無斷裂易位。

二、隨訪結(jié)果

患者未予放療或化療。術(shù)后1個月、3個月、6個月門診復(fù)查，未出現(xiàn)便血等不適，復(fù)查血常規(guī)無貧血，復(fù)查腹部超聲未見復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，需進(jìn)一步長期隨訪。

圖2 嬰兒型纖維肉瘤患者切除腫瘤及病變腸管Fig.2 Lesion resection and gross inspection

圖3 嬰兒型纖維肉瘤患者病理形態(tài)學(xué)結(jié)果 注 A：致密的梭形細(xì)胞呈束狀交錯排列，呈“鯡魚骨樣”結(jié)構(gòu)（HE染色，×200）； B：核漿比高，易見病理性核分裂像（HE 染色，×200）； C 和D：間質(zhì)中見擴(kuò)張的不規(guī)則分支血管（HE染色，×400）Fig.3 Histopathological examination

三、文獻(xiàn)分析

表1 截至2019年9月文獻(xiàn)報(bào)道的腸道IFS 臨床資料Table 1 Clinical profiles of intestinal IFS reported in literature up until September 2019

文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)截止2019年9月，僅有19例腸道嬰兒型纖維肉瘤病例報(bào)道，均為國外文獻(xiàn)，結(jié)合本例共20例，臨床資料見表1。其中12例腫瘤（12／20，60.0%）位于小腸（回腸8例，空腸3例，十二指腸1例），6例（6／20，30.0%）位于結(jié)腸（乙狀結(jié)腸3例，結(jié)腸脾曲2例，結(jié)腸肝曲1例），2例（2／20，10.0%）位于回盲部。男童11例（55.0%），女童9例（45.0%）?；颊呔惺中g(shù)治療，其中14例行開腹腸切除腸吻合術(shù)，3例行腹腔鏡探查＋腸切除腸吻合術(shù)，2例行開腹腫瘤切除＋腸造瘺術(shù)，1例行開腹手術(shù)切除＋二次手術(shù)＋輔助化療?；颊呤中g(shù)切除腫瘤的平均長徑為35.4 mm，有2例長徑不詳。除1例遠(yuǎn)端腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及1例未提及外，隨訪3 ～300個月后，所有患者預(yù)后良好，無轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

討論

嬰兒型纖維肉瘤（infantile fibrosarcoma，IFS）是一種罕見的軟組織肉瘤，最早由Stout 于1962年報(bào)道，發(fā)病率約5／1000000［12，17］。世界衛(wèi)生組織界定5歲以下的纖維肉瘤為IFS，約80%的患者在1歲內(nèi)診斷，約40%的患者于出生時診斷［18］?；仡櫮c道IFS，通常于新生兒早期發(fā)病，出生后7 d 內(nèi)發(fā)病者占80%（16／20），其中5例在出生時即發(fā)病。目前IFS 的病因尚不明確，有報(bào)道稱與母親孕期接觸石油制品有關(guān)［20］。

嬰兒型纖維肉瘤通常生長于皮下組織，表現(xiàn)為無痛性腫塊，在四肢遠(yuǎn)端最為常見，其次是軀干中軸部位和頭頸部，也有報(bào)道發(fā)病于腹膜后、腸系膜、口腔等部位［18，19］。發(fā)病于腸道的嬰兒型纖維肉瘤非常少見，回顧本研究報(bào)道的腸道IFS，多位于小腸，其次為結(jié)腸、回盲部，臨床表現(xiàn)以腸穿孔、腸梗阻為主，穿孔可能是腫瘤破裂和腸壁缺血所致，可引發(fā)胎糞性腹膜炎。瘤體巨大者，患者以腹脹為首發(fā)表現(xiàn)，多為不全梗阻。位于回盲部的IFS 需格外關(guān)注，Obayashi 等［8］報(bào)道一例回盲部IFS 引發(fā)腸套疊。Zeytun 等［7］報(bào)道一例體格檢查發(fā)現(xiàn)的無癥狀回盲部IFS，腫瘤直徑55 mm，遠(yuǎn)大于表現(xiàn)穿孔和梗阻的IFS（平均直徑分別為17.4 mm 和20.7 mm），其陰性癥狀可能與回盲部的特殊位置有關(guān)。此外，Kim 等［6］報(bào)道一例結(jié)腸IFS，僅表現(xiàn)為氣腹，考慮可能存在腸壁的微小穿孔。本例患者腫瘤長徑10 mm，是首例以單純便血為表現(xiàn)的腸道IFS，可能與腫瘤上皮受損有關(guān)。嬰幼兒期便血的常見原因包括壞死性小腸結(jié)腸炎、腸扭轉(zhuǎn)、牛奶過敏、梅克爾憩室炎、腸重復(fù)畸形等，以腫瘤發(fā)病的病例極少，因此對于不明原因的嬰幼兒便血，需警惕腸道IFS［21］。

常用的影像學(xué)檢查包括超聲、CT 和MRI，但其特異性差，診斷價值有限。IFS 的超聲表現(xiàn)多為低回聲或無回聲的軟組織包塊，周圍血流信號增加［22］。產(chǎn)檢超聲有一定的提示作用，Parmar 等［5］報(bào)道一例長徑130 mm 的結(jié)腸IFS，產(chǎn)檢超聲發(fā)現(xiàn)羊水過多；Shima 等［14］報(bào)道一例腸穿孔致胎糞性腹膜炎的空腸IFS，產(chǎn)檢超聲發(fā)現(xiàn)羊水過多和胎兒腹水。關(guān)于CT 的影像學(xué)特點(diǎn)描述較少，本例患者行增強(qiáng)CT 后發(fā)現(xiàn)腸腔腫物，不規(guī)則強(qiáng)化，由腸系膜下動脈分支供血。MRI 對軟組織的成像較好，是首選的影像學(xué)檢查，Lee 等［22］報(bào)道四肢I(xiàn)FS 表現(xiàn)為T1 低信號和T2 高信號的軟組織包塊，周圍可見血管信號，注射造影劑后呈不均勻強(qiáng)化。

病理檢查是診斷嬰兒型纖維肉瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，需結(jié)合組織學(xué)、免疫組化和分子診斷。顯微鏡下可見致密的梭形細(xì)胞呈束狀排列，形成“鯡魚骨樣”結(jié)構(gòu)，有絲分裂程度高，周圍血管豐富，可伴有出血、壞死等，與本例的組織學(xué)特征一致。IFS 需與其他梭形細(xì)胞腫瘤如炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、嬰幼兒纖維瘤病、梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤、胃腸道間質(zhì)瘤等相鑒別。免疫組化結(jié)果中，IFS 通常表現(xiàn)為Vimentin（ ＋），部分病例 表 現(xiàn) 為SMA（ ＋）、H-caldesmon（ ＋），其 余Desmin、Myogenin、S-100、CD117、CD34 等多為陰性，與本例患者相符［13］。分子診斷是IFS 的重要診斷工具，IFS 存在染色體易位（12；15）（p13； q25），可將轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（ETV6）的二聚結(jié)構(gòu)域與膜受體酪氨酸激酶（NTRK3）融合［24］。最近有報(bào)道在炎性肌纖維母細(xì)胞瘤中也發(fā)現(xiàn)ETV6-NTRK3 異位，但其ALK 呈陰性，可綜合判斷［25］。本例患者未發(fā)現(xiàn)ETV6-NTRK3 異位，而回顧所有病例發(fā)現(xiàn)，ETV6-NTRK3 異位陽性率為46.1%（6／13）。Berrebi 等［13］指出存在一種發(fā)病于腸道的臨床病理類型，其組織學(xué)與IFS 相似，但沒有ETV6-NTRK3 異位。本例患者結(jié)合組織學(xué)、免疫組化和分子診斷，經(jīng)3 家醫(yī)院病理科聯(lián)合會診后，診斷為嬰兒型纖維肉瘤。

嬰兒型纖維肉瘤的主要治療方法為根治性手術(shù)切除，如果切緣病理為陰性，則無需化療或放療［20，26］。當(dāng)影響重要器官或腫瘤因體積過大而不能完整切除時，可行輔助化療，常用的化療方案包括VAC（長春新堿、放線菌素D、環(huán)磷酰胺）、AVCP方案（阿霉素、長春新堿、環(huán)磷酰胺、順鉑） 等。回顧腸道IFS 病例，大部分患者（14／20，70.0%）行開腹探查腸切除腸吻合術(shù)，其中1例因感染嚴(yán)重行腸切除后造瘺術(shù)，1例因腫瘤過大止血困難，行腸造瘺術(shù)并分期切除。1例首次手術(shù)腫物切緣陽性，殘留灶繼發(fā)腸梗阻而行二次手術(shù)，病理活檢提示腸系膜遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，予長春新堿、阿霉素和環(huán)磷酰胺化療。2例有腸梗阻表現(xiàn)的患者行腹腔鏡探查＋腸切除腸吻合術(shù)。最佳手術(shù)方式的選擇需結(jié)合患者病情及腹部情況綜合考慮，如患者病情危重、瘤體過大、腹腔粘連嚴(yán)重，首選開腹手術(shù)，必要時行分期手術(shù)或腸造瘺術(shù)。如不能判定腫物邊界，術(shù)中務(wù)必行冰凍病理檢查以完整切除。本例患者術(shù)前影像學(xué)檢查提示腫物位于右下腹，因其性質(zhì)未定而行腹腔鏡手術(shù)，反復(fù)探查后確定病變位于左下腹乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸交界處，未見其他病灶，擴(kuò)大切口將其提出并完整切除。術(shù)前與術(shù)中病變位置不一，可能與乙狀結(jié)腸活動致位置改變有關(guān)，如盲目開腹手術(shù)會增加手術(shù)難度和對患者的創(chuàng)傷。因此，建議病情平穩(wěn)且腹部粘連少的患者可先行腹腔鏡探查。

與成人纖維肉瘤相比，嬰兒型纖維肉惡性程度低，預(yù)后更好，5年生存率約為90%，轉(zhuǎn)移以軀干IFS的軸向轉(zhuǎn)移為主，轉(zhuǎn)移率為5%，原位復(fù)發(fā)率為5%～40%［27，28］。20例腸道IF 患者隨訪3 ～300個月后，除1例發(fā)生腸系膜遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移予輔助化療外，其余患者未行化療或放療，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本例患者未予放療或化療，預(yù)后良好，將繼續(xù)隨訪監(jiān)測病情。

綜上所述，腸道的嬰兒型纖維肉瘤是一種罕見的軟組織肉瘤。本文報(bào)道了國內(nèi)首例腸道嬰兒型纖維肉瘤并回顧相關(guān)文獻(xiàn)，旨在加深對于本病認(rèn)識，以減少誤診。腸道IFS 多于新生兒早期發(fā)病，主要表現(xiàn)為腸穿孔和腸梗阻，可結(jié)合患者病情選擇合適的手術(shù)方案，必要時行輔助化療。腸道IFS 惡性程度低，完整切除后預(yù)后良好，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移少。IFS常伴有ETV6-NTRK3 異位，但在腸道IFS 中ETV6-NTRK3 異位比例不高，因此需結(jié)合組織學(xué)、免疫組化、分子診斷等進(jìn)一步明確診斷。