戴甜甜，孫科

青海大學(xué)，西寧 810001

甲狀腺癌作為內(nèi)分泌常見(jiàn)的癌癥，大致占每年所有新診斷惡性腫瘤的3%～4%，是女性的第五大常見(jiàn)癌癥。甲狀腺癌根據(jù)病理類(lèi)型大致可分為四類(lèi)，即甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡狀癌（FTC）、甲狀腺未分化癌（ATC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）。其中，PTC 是最常見(jiàn)和侵襲性最小的組織學(xué)類(lèi)型，約占所增加病例的90% 以上，分化程度高，預(yù)后好；ATC是惡性程度最高的甲狀腺癌，具有高水平快速增殖、局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。明確病理類(lèi)型對(duì)治療方式的選擇非常重要。近年來(lái)，部分學(xué)者認(rèn)為血小板參數(shù)、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）與腫瘤性疾病的發(fā)展存在一定的關(guān)聯(lián)性。血小板參數(shù)常見(jiàn)指標(biāo)有血小板壓積（PCT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）等，通常是血小板功能和活化的指標(biāo)。自1872年一位外國(guó)學(xué)者首次報(bào)道一例癌癥患者的血小板數(shù)量增多以來(lái)［1］，人們對(duì)不同種類(lèi)的惡性腫瘤患者的血小板進(jìn)行了研究，越來(lái)越多的研究認(rèn)為活化的血小板在癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，并且在癌癥治療中使用抗血小板藥物。但血小板在甲狀腺惡性腫瘤中的闡述相對(duì)較少?，F(xiàn)對(duì)血小板在甲狀腺癌臨床診斷中的應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 甲狀腺癌常見(jiàn)診斷方法

根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)甲狀腺癌診療指南（2019版）［2］，甲狀腺癌的診斷通常包括影像學(xué)檢查、病理及分子診斷等。不過(guò)，臨床上癥狀和查體通常是判斷甲狀腺腫塊良惡性的第一步，根據(jù)結(jié)節(jié)大小、硬度、與周?chē)M織有無(wú)黏連等特點(diǎn)可做初步判斷。但頸部超聲仍作為甲狀腺癌的一線檢查手段，是檢測(cè)頸部結(jié)構(gòu)性疾病的最有效工具，尤其是當(dāng)正常甲狀腺組織存在殘留時(shí)，如結(jié)合細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)病理或血清學(xué)結(jié)果，頸部超聲可以達(dá)到接近100% 的準(zhǔn)確性。但超聲也存在一定的缺點(diǎn)，如對(duì)操作者的依賴(lài)性大、非特異性發(fā)現(xiàn)的頻率高、深層結(jié)構(gòu)和被骨骼或空氣聲遮蔽的結(jié)構(gòu)的可視化不能令人滿意［3］。隨著科技進(jìn)步，超聲彈性成像作為新興的超聲檢查手段可輔助常規(guī)頸部超聲對(duì)腫塊硬度及彈性進(jìn)行評(píng)估；其次還包括細(xì)針穿刺針吸細(xì)胞學(xué)檢查（FNAC）。FNAC 使用細(xì)針對(duì)疑似惡性的腫塊提取細(xì)胞或組織進(jìn)行染色涂片觀察細(xì)胞學(xué)形態(tài)，尤其是細(xì)胞核的異型性，若細(xì)胞量豐富，可進(jìn)一步行免疫組化或基因檢測(cè)。FNAC 是早期惡性腫瘤檢測(cè)相對(duì)簡(jiǎn)便安全的方法，但多種原因?qū)е缕浼訇幮暂^高，對(duì)于檢測(cè)結(jié)果陰性且高度懷疑惡性的腫塊，需多次取樣。對(duì)于懷疑局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者還應(yīng)完善頸部增強(qiáng)CT 或MRI，通過(guò)其密度差或信號(hào)差評(píng)估有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，由于呼吸運(yùn)動(dòng)，頸部的MRI 會(huì)出現(xiàn)顯著的圖像退化。相比MRI 及普通CT，F(xiàn)DG-PET 掃描對(duì)評(píng)估甲狀腺癌的進(jìn)展程度及確定預(yù)后有良好的效果。隨著腫瘤分子發(fā)病機(jī)制及遺傳特征方面研究的進(jìn)展，檢測(cè)惡性腫瘤標(biāo)記物（包括通常在甲狀腺癌中過(guò)表達(dá)的蛋白質(zhì)，例如HBME1或半乳糖凝集素-3）和與甲狀腺癌特異性相關(guān)的分子（例如BRAF 突變、RET 融合、其他新基因改變），也可以促進(jìn)甲狀腺癌的診斷［3］。由于檢查的有創(chuàng)性及檢查費(fèi)用昂貴等，尋找一種經(jīng)濟(jì)、可靠、方便、無(wú)創(chuàng)的診斷及評(píng)估方法具有重要意義。

2 血小板參數(shù)與甲狀腺癌的相關(guān)性及應(yīng)用

針對(duì)血小板參數(shù)與甲狀腺癌的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者進(jìn)行了研究。土耳其的一項(xiàng)回顧性研究比較了PTC 和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者的血象參數(shù)，研究表明MPV、PDW 是PTC 的有效預(yù)后標(biāo)志，原發(fā)腫瘤直徑為1 cm或更大的PTC患者M(jìn)PV 高于較小直徑者，接受放療治療的患者的MPV 高于未治療者［4］；BAL?DANE 等［5］報(bào)道，與良性甲狀腺腫和健康受試者相比，PTC 患者M(jìn)PV 水平較高，腫瘤切除后MPV 水平下降，MPV 的增加應(yīng)被視為區(qū)分甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的輔助診斷工具。然而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究得出了不一致的結(jié)論，該項(xiàng)研究對(duì)術(shù)前甲狀腺癌患者的血小板參數(shù)進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)MPV 和PDW 與甲狀腺癌存在獨(dú)立相關(guān)，甲狀腺癌患者的MPV 較低，PDW值較高，他們認(rèn)為MPV 降低是炎癥狀態(tài)時(shí)大血小板消耗的增加所致，而血小板體積的異質(zhì)性是巨核細(xì)胞分界不均造成的［6］；DINCEL 等［7］也比較了血小板參數(shù)在甲狀腺良惡性疾病中的差異，將160例患者分為三組（甲狀腺乳頭狀癌組、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者、正常健康受試者組），發(fā)現(xiàn)PTC 患者血液中的PCT 升高，PDW 降低；芬蘭甲狀腺研究中心對(duì)接受甲狀腺切除術(shù)的79例患者（41例為PTC，38例為經(jīng)病理證實(shí)的良性甲狀腺腫）進(jìn)行研究也得出了一致的結(jié)論［8］?？傊?，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為血小板相關(guān)參數(shù)與甲狀腺癌之間存在一定關(guān)聯(lián)性，并且腫瘤手術(shù)切除前后血小板參數(shù)也存在差異，血小板參數(shù)的變化在一定程度上可判斷甲狀腺疾病的良惡性程度，對(duì)甲狀腺癌的早期診斷有價(jià)值，為甲狀腺癌的診斷提供依據(jù)，但不同學(xué)者關(guān)于甲狀腺癌與良性疾病相比血小板參數(shù)的變化趨勢(shì)仍存在一定分歧。

部分學(xué)者還對(duì)血小板與癌癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)行研究，認(rèn)為血小板與甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移也存在一定關(guān)聯(lián)。早在1878年，BILLROTH 在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)血小板血栓形成，表明腫瘤轉(zhuǎn)移起源于腫瘤細(xì)胞—血小板栓子［9］。此后，越來(lái)越多的研究人員通過(guò)各種研究方法證實(shí)，通過(guò)降低PLT、減弱血小板功能對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有顯著的抑制效果，認(rèn)為血小板能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，血小板參數(shù)隨腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移而發(fā)生一系列變化。XIA 等［10］也針對(duì)PDW 與癌癥的關(guān)系進(jìn)行了薈萃分析，表明高PDW 水平明顯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；周家毅［11］認(rèn)為PLT 是PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PLT 越多發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大，預(yù)后也越差。YU 等［6］也發(fā)現(xiàn)，在FTC 中，MPV 水平與TNM 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，T3、T4期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者M(jìn)PV 水平低于T1、T2期，并且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的濾泡狀癌患者較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的MPV 降低，但認(rèn)為PTC 和MTC 的MPV、PDW 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移沒(méi)有相關(guān)性。因此，血小板參數(shù)可能是判斷甲狀腺癌有無(wú)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)。

3 PDGF在甲狀腺癌中的異常表達(dá)及應(yīng)用

PDGF 是貯存于血小板α 顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)，是由A、B、C、D 這4 條多肽鏈通過(guò)二硫鍵形成的一個(gè)同源或異源二聚體分子，分5種亞型：分別是PDGF-AA、BB、AB、CC、DD。它是一種有效的有絲分裂原，在新血管、肺泡和腸絨毛的形成以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖中起著至關(guān)重要的作用，在炎癥和傷口愈合期間也具有功能性作用。此外，PDGF 及其受體的表達(dá)增加與不同的疾病有關(guān)，如：PDGF-AA 和PDGF-α 受體在FTC 和PTC 細(xì)胞系中高表達(dá)，PDGF-β 受體在人甲狀腺癌細(xì)胞系中也存在。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)PDGF 與甲狀腺癌之間的關(guān)系進(jìn)行了一系列研究。意大利的一位學(xué)者研究甲狀腺切除術(shù)對(duì)PTC和良性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中多種循環(huán)血管生成因子的活性和重要性的影響，比較了術(shù)前和術(shù)后2周血清中血管生成素-2、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、PDGF-BB 等水平，發(fā)現(xiàn)只有PTC患者術(shù)后PDGF和VEGF的水平是下降的，該研究結(jié)果提高了VEGF-AA 和PDGF-BB 作為PTC治療有效性生物標(biāo)志物的潛力［12］。埃及的一位學(xué)者也應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者和原發(fā)性甲狀腺癌患者的PDGF 水平，并與正常健康對(duì)照組進(jìn)行比較，評(píng)估PDGF 對(duì)甲狀腺癌的診斷準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)PDGF 在鑒別甲狀腺癌方面的敏感度和特異度可高達(dá)68. 6%［13］。日本學(xué)者也通過(guò)基因芯片來(lái)監(jiān)測(cè)甲狀腺癌特異性基因表達(dá)來(lái)檢測(cè)其潛在標(biāo)志物，研究表明，PDGF 在81% 的PTC 和100% 的FTC中過(guò)度表達(dá)，但在正常甲狀腺組織和良性甲狀腺腫瘤中呈免疫陰性。因此，PDGF 可能是PTC 和FTC的潛在生物標(biāo)志物［14］。MATSUO等［15］也在甲狀腺癌細(xì)胞系中觀察到PDGF 受體和PDGF-B 樣蛋白受體的異常表達(dá)。另有研究也發(fā)現(xiàn)，PDGF-BB 在PTC 中過(guò)度表達(dá)［16］。因此，PDGF 與甲狀腺癌存在關(guān)聯(lián)，PDGF對(duì)甲狀腺癌存在特異性。

4 血小板與甲狀腺癌關(guān)聯(lián)的機(jī)制

4.1 炎癥反應(yīng)致血小板異常 炎癥反應(yīng)也是癌癥發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制之一。持續(xù)慢性的炎癥刺激導(dǎo)致組織反復(fù)損傷修復(fù)，使基因自發(fā)突變率更高，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。炎癥的生物學(xué)效應(yīng)包括誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、血管生成，以及抑制細(xì)胞凋亡和降低氧化應(yīng)激適應(yīng)能力等，導(dǎo)致循環(huán)中細(xì)胞因子水平增加，尤其是IL-6，可增加誘導(dǎo)增殖，干擾骨髓中巨核細(xì)胞的生成，并導(dǎo)致較大血小板的產(chǎn)生。這可能也是癌癥患者中MPV 增加的潛在原因［17］。血小板和癌細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)。血小板通過(guò)其在炎癥背景下的血管生成、轉(zhuǎn)移和蛋白水解活性等在癌癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的代謝作用。

4.2 腫瘤細(xì)胞—血小板相互作用 腫瘤細(xì)胞可分泌多種介質(zhì)及細(xì)胞因子激活血小板，血小板通過(guò)活化分泌多種因子來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。腫瘤細(xì)胞能夠分泌凝血酶等多種介質(zhì)，凝血酶作為最強(qiáng)有力的血小板激動(dòng)劑，通過(guò)蛋白酶激活受體-1（PAR-1）、蛋白酶激活受體-4（PAR-4）以及P2Y12 受體與血小板表面受體相互作用，導(dǎo)致血小板激活［18］。除此之外，巨核細(xì)胞成熟、血小板生成和血小板大小均由細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、白介素和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（MCSF）。而腫瘤細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶、G-CSF 和M-CSF、IL-1、IL-6 和其他生長(zhǎng)因子等刺激癌癥中的巨核生成和隨后的血小板生成，誘導(dǎo)血小板活化和聚集，進(jìn)而促進(jìn)血小板—腫瘤環(huán)的形成，從而阻止免疫系統(tǒng)檢測(cè)和自然殺傷細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)腫瘤細(xì)胞的清除，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，提高腫瘤細(xì)胞的存活率。腫瘤細(xì)胞還表達(dá)ADP，ADP 通過(guò)P2Y1和P2Y12受體激活血小板，使其從致密顆粒中釋放出更多的ADP，從而激活鄰近血小板。而活化的血小板又可提供促凝劑，放大凝血過(guò)程，誘導(dǎo)血栓形成。因此，癌細(xì)胞可以通過(guò)多種機(jī)制激活血小板并刺激其聚集，這也是癌癥誘導(dǎo)血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的原因［19］。不僅如此，活化的血小板在癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，活化的血小板通過(guò)脫顆粒釋放VEGF 等多種腫瘤生長(zhǎng)因子，促進(jìn)異常血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖生長(zhǎng)，進(jìn)一步促進(jìn)癌癥的進(jìn)展［20-21］。WANG 等［22］發(fā)現(xiàn)，活化的血小板還可分泌趨化因子（C-C 基序）配體3（CCL3）并與其受體CCR5 相互作用，這種相互作用通過(guò)NF-κB 途徑誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-1 上調(diào)，血小板正是通過(guò)這一機(jī)制促進(jìn)ATC 細(xì)胞的侵襲和遷移。

4.3 PDGF 促進(jìn)癌癥發(fā)展 PDGF 具有一定的促新生淋巴管形成的作用，而淋巴管是PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要途徑。PDGF-BB 被認(rèn)為是最有效的淋巴管生成因子，可與血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFRα）高親和力結(jié)合，促進(jìn)PTC 的淋巴轉(zhuǎn)移［16］。不僅如此，顧繼英等［23］利用靶向超聲造影進(jìn)行血管評(píng)估，認(rèn)為PDGF 能夠促進(jìn)血管生成。異常血管的生成促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞不僅可以從血液中獲得生長(zhǎng)所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還可將血管作為向機(jī)體其他部位轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的管道，引起腫瘤擴(kuò)散。PDGF 能促使血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，并使其凋亡受抑制，促進(jìn)新生血管的形成，還有利于促進(jìn)結(jié)締組織間質(zhì)的生成，提供血管生長(zhǎng)支持［24］。PDGF-BB 也可以上調(diào)VEGF-A 的表達(dá)使癌相關(guān)血管生成受影響［25］。其次，PDGF 和PDGFR 均可以通過(guò)自分泌和旁分泌兩條途徑增強(qiáng)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化能力，PDGF 可經(jīng)自分泌回路過(guò)度激活PDGF 受體介導(dǎo)的受體酪氨酸蛋白激酶細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)一步引起腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)化［24］。PDGF 還能夠調(diào)節(jié)miR-146b 的轉(zhuǎn)錄，該基因與PTC侵襲性和預(yù)后密切相關(guān)［26］。另外，PDGF還被證實(shí)能抑制自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞殺傷效應(yīng)［27］，促使腫瘤細(xì)胞脫離免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散。因此，PDGF 可以通過(guò)促進(jìn)新生淋巴管、血管生成，調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，抑制免疫細(xì)胞功能等效應(yīng)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。

部分學(xué)者認(rèn)為PDGFRα也通過(guò)多種機(jī)制促使甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。LOPEZ-CAMPISTROUS等［28］證明，PDGFRα 通過(guò)破壞甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF1）的轉(zhuǎn)錄活性特異性地驅(qū)動(dòng)PTC 中的去分化；PDGFRα 激活使TTF1 去磷酸化，從而將該轉(zhuǎn)錄因子的定位從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)；TTF1是濾泡細(xì)胞發(fā)育所必需的，破壞其功能會(huì)影響甲狀腺球蛋白的產(chǎn)生和碘化鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)；PDGFRα 還促進(jìn)了更具侵襲性和遷移性的細(xì)胞表型，腫瘤細(xì)胞的核TTF1 表達(dá)與PDGFRα 水平呈反比，存在PDGFRα 的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性是缺乏PDGFRα 表達(dá)患者的三倍。此外，EKPEADEWUYI 等［29］也認(rèn)為PDGFRα 激活是驅(qū)動(dòng)PTC 細(xì)胞侵襲性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制，抑制PDGFRα 可以為PDGFRα 過(guò)度表達(dá)的PTC患者提供一種潛在的有效治療方法。PDGF 及其受體還會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織間液壓力增高，這也是許多實(shí)體性腫瘤共有的特點(diǎn)［30］。

5 小結(jié)

血小板在甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，血小板參數(shù)及PDGF 可以與影像學(xué)檢查、病理及分子診斷等相結(jié)合來(lái)協(xié)助診斷及評(píng)估病情進(jìn)展，這種組合不僅使診斷的準(zhǔn)確性得到提高，還可以減少成本。血小板相關(guān)參數(shù)及PDGF 不僅可判斷淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況及疾病分期，還為甲狀腺惡性疾病的診斷及預(yù)后提供依據(jù)，避免甲狀腺疾病的過(guò)度診療。臨床上對(duì)于血小板與甲狀腺惡性疾病雙向作用的分子和生化途徑還應(yīng)該進(jìn)行更深入的研究，為血小板作為甲狀腺癌的標(biāo)記物提供更可靠的依據(jù)，并且為血小板靶向藥物抑制甲狀腺惡性疾病的進(jìn)展及腫瘤轉(zhuǎn)移提供思路。