周威，林添昌，張怡

(1. 武漢輕工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430000；2. 福建省武平縣市場(chǎng)監(jiān)督管理局，福建 武平 364300)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是 2 型糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要病因；據(jù)調(diào)查研究顯示，DN 已超越腎小球腎炎，成為我國(guó)住院患者慢性腎臟病(CKD)的首要病因[1-2]。目前，西醫(yī)多從運(yùn)動(dòng)、控制飲食、降血糖、調(diào)節(jié)血脂、降壓、透析、換腎等方面治療；近年來(lái)研究表明，中藥臨床治療DN主要從中醫(yī)辨證入手，通過(guò)益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、利尿等方面著手，在控制血糖、尿微量白蛋白等方面取得了一定的療效[3-4]。Meta-analysis又稱薈萃分析，近年來(lái)其已逐漸發(fā)展成為一門(mén)新興學(xué)科——“循證醫(yī)學(xué)”的主要內(nèi)容和研究手段。如何將中醫(yī)基礎(chǔ)理論與現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)(包括診斷學(xué))建立有機(jī)聯(lián)系，針對(duì)一種常見(jiàn)慢性疾病，在保證西醫(yī)的基本治療控制癥狀前提下，結(jié)合具有標(biāo)準(zhǔn)的中醫(yī)個(gè)體化準(zhǔn)確辨證與中藥維持治療，達(dá)到提高療效及維持患者平衡體質(zhì)的效果。本次研究以2型糖尿病腎病為切入點(diǎn)，結(jié)合國(guó)際公認(rèn)的糖尿病診斷、Mogensen糖尿病腎病分期、《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》等標(biāo)準(zhǔn)，以常見(jiàn)指標(biāo)為衡量手段，用循證醫(yī)學(xué)手段客觀、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)中藥治療2型糖尿病腎病的療效，為臨床用藥提供指導(dǎo)和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 文獻(xiàn)檢索參照 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)，從中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中，以標(biāo)題、摘要、主題詞或關(guān)鍵詞中存在“糖尿病腎病”并且(與)“中藥治療”，進(jìn)行計(jì)算機(jī)精確檢索，輔助采用手工檢索保證查到詳盡的文獻(xiàn)資料。兩位研究者獨(dú)立地根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，并將篩查結(jié)果進(jìn)行匯總；篩查及匯總過(guò)程中任何不確定的內(nèi)容和決策都會(huì)交由第3位研究者進(jìn)行決斷。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除 對(duì)1.1檢索到的所有文獻(xiàn)查看全文。根據(jù)專家咨詢最終確定文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①按照世界衛(wèi)生組織1999年修訂的診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿病[5]；②符合Mogensen診斷分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ期[6]；③患者按《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》[7]或《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[8]等進(jìn)行明確的中醫(yī)辨證及診斷，有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分成中藥參與治療組與對(duì)照組，并使用相應(yīng)中藥(組方)治療；④有明確的患者納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；⑤參照《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導(dǎo)原則》[9]等，具有明顯的尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)生化指標(biāo)進(jìn)行分級(jí)，有顯效、有效、無(wú)效的區(qū)分；⑥有明確的空腹血糖、24 h微量白蛋白的測(cè)定數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合2型糖尿病及MogensenⅢ期的診斷；②無(wú)明確的中醫(yī)診斷及使用中藥；③療效比較數(shù)據(jù)缺失、無(wú)確定生化指標(biāo)數(shù)據(jù)(或數(shù)據(jù)明顯有誤)；④原發(fā)性腎病、其他繼發(fā)性腎病、泌尿系統(tǒng)感染及其他可導(dǎo)致尿蛋白陽(yáng)性的疾病；⑤嚴(yán)重的心、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴(yán)重疾??；⑥妊娠期、哺乳期婦女；⑦未按規(guī)定服藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件中針對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。參照文獻(xiàn)[10]的方法，研究者使用由美國(guó)醫(yī)療保健研究和質(zhì)量局(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ) 執(zhí)行的11項(xiàng)評(píng)估表。11個(gè)條目分別為：①是否明確資料的來(lái)源；②是否列出了暴露組和非暴露組(病例和對(duì)照)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)或參考以往的出版物；③是否給出了鑒別患者的時(shí)間階段；④如果不是人群來(lái)源，研究對(duì)象是否連續(xù)；⑤評(píng)價(jià)者的主觀因素是否掩蓋了研究對(duì)象其他方面情況；⑥是否描述了任何為保證質(zhì)量而進(jìn)行的評(píng)估；⑦是否解釋了排除分析的任何患者的理由；⑧是否描述了如何評(píng)價(jià)和(或) 控制混雜因素的措施；⑨如果可能，解釋了分析中是如何處理丟失數(shù)據(jù)的；⑩總結(jié)了患者的應(yīng)答率及數(shù)據(jù)收集的完整性；○11如果有隨訪，查明預(yù)期的患者不完整數(shù)據(jù)所占的百分比或隨訪結(jié)果。兩名研究者獨(dú)立對(duì)上述11個(gè)條目分別用 “高風(fēng)險(xiǎn)”、 “低風(fēng)險(xiǎn)”及“不清楚”作答，而后做出相應(yīng)判斷并匯總；如有條目有異議，將與第三名研究者共同討論并作出最終結(jié)論。

1.4 資料分析 本文應(yīng)用RevMan 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)資料的結(jié)果進(jìn)行Meta分析；其中對(duì)照組為常規(guī)西藥治療，中藥組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上辨證加入中藥。其中參與分析的數(shù)據(jù)包括：中藥組與對(duì)照組治療后的有效率、顯效率；中藥組與對(duì)照組治療前、后的UAER；中藥組與對(duì)照組治療前、后的空腹血糖值。對(duì)入選文獻(xiàn)的研究效應(yīng)量做異質(zhì)性檢驗(yàn)，P≥0.1，I2≤50% 時(shí)，表明研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，P<0.1或I2>50% 時(shí)表明研究間有明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型[11]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按1.1方法共檢索到2010～2018年公開(kāi)發(fā)表的中文相關(guān)試驗(yàn)論文文獻(xiàn)共1245篇。通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要和全文，根據(jù)1.2的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，有1234篇文獻(xiàn)被排除，最終納入分析的研究文獻(xiàn)有11篇，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果，見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況 納入的11篇文獻(xiàn)總共病例數(shù)為1047例，其中中藥組例數(shù)共529例，對(duì)照組例數(shù)共518例。納入文獻(xiàn)基本特征，見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 根據(jù)1.3內(nèi)容，用AHRQ評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，見(jiàn)圖2。所有文獻(xiàn)的隨訪中，納入文獻(xiàn)均明確了病歷資料的來(lái)源、研究對(duì)象連續(xù)、描述了為保證質(zhì)量而進(jìn)行的評(píng)估、解釋了研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)、描述了處理混雜因素的措施等。1篇文獻(xiàn)由于研究者的主觀因素可能掩蓋了患者其他方面情況，存在高風(fēng)險(xiǎn)。5篇文獻(xiàn)沒(méi)有明確解釋分析中如何處理丟失數(shù)據(jù)，最終評(píng)估為不清楚；5篇文獻(xiàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)期間對(duì)患者的隨訪結(jié)果過(guò)程及結(jié)果評(píng)估為不清楚。完全低風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)共4篇。

(1)

(2)

2.4 Meta分析結(jié)果分析 本研究涉及進(jìn)行一定中醫(yī)辨證后使用中藥，聯(lián)合西醫(yī)療法治療2型糖尿病腎病。對(duì)比：中藥組與對(duì)照組的有效率、顯效率；中藥組及對(duì)照組治療前后的UAER及空腹血糖(FBG)；中藥組與對(duì)照組治療前及治療后的UAER及FBG，并進(jìn)行Meta分析。其中有效率、顯效率屬于二分類(lèi)變量資料分析；UAER及FBG屬于連續(xù)性變量資料分析。根據(jù)1.4的方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并通過(guò)改變效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析。具體結(jié)果見(jiàn)表2、表3。

表2 中藥聯(lián)合治療2型糖尿病腎病Meta分析結(jié)果 (二分類(lèi))

2.4.1 顯效率、有效率結(jié)果分析 從表2 Meta結(jié)果分析可知，顯效率、有效率屬于固定效應(yīng)模型。結(jié)合圖3 Meta分析圖及數(shù)據(jù)，分析得出：中藥組與對(duì)照組相比，顯效率、有效率均明顯占優(yōu)。按最終綜合結(jié)果計(jì)算，有效率從64.09%(332/518)增加到86.96%(460/529)；顯效率從25.48%(132/518) 增加到48.20%(255/529)。Review Manager相應(yīng)結(jié)果見(jiàn)圖3。結(jié)果表明，所選擇的對(duì)照組治療方法對(duì)2型糖尿病腎病有治療效果，且在辨證基礎(chǔ)上的中藥治療能增強(qiáng)療效。

表3 中藥聯(lián)合治療2型糖尿病腎病Meta分析結(jié)果 (連續(xù)性)

(1)

(2)

2.4.2 UAER結(jié)果分析 在納入的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行：中藥組、對(duì)照組用藥前的UAER含量；中藥組、對(duì)照組用藥前后的UAER含量；中藥組、對(duì)照組用藥后的UAER含量收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。結(jié)合圖4 Meta分析圖及數(shù)據(jù)，分析得出：中藥組與對(duì)照組給藥前UAER沒(méi)有差異(P=0.13>0.05)；中藥組、對(duì)照組組內(nèi)給藥前后UAER有明顯差異(P<0.01)；中藥組治療后與對(duì)照組治療后也有明顯差異(P<0.01)，但有2篇文獻(xiàn)出現(xiàn)與Meta分析結(jié)果的差異。結(jié)果表明，對(duì)照組采用的治療方法能明顯降低2型糖尿病腎病患者UAER含量，且在辨證基礎(chǔ)上的中藥治療能增強(qiáng)療效。

2.4.3 空腹血糖(FBG)結(jié)果分析 結(jié)合圖5 Meta分析圖及數(shù)據(jù)，分析得出：中藥組與對(duì)照組給藥前FBG沒(méi)有明顯差異(P=0.20>0.01)；中藥組與對(duì)照組給藥前后FBG有明顯差異(P<0.01)；中藥組治療后與對(duì)照組治療后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果表明，對(duì)照組采用的治療方法能明顯控制糖尿病腎病患者空腹血糖，中藥組與對(duì)照組治療后血糖無(wú)明顯差異。

2.4.4 不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì) 查閱納入的文獻(xiàn)可知，治療過(guò)程中均未發(fā)生不良反應(yīng)，治療前后血、尿、糞常規(guī)及肝功能均無(wú)異常變化。

圖4 中藥組與對(duì)照組UAER Meta分析圖

3 討論

來(lái)自國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新數(shù)據(jù)顯示，2014年全世界3.8億糖尿病患者，2型糖尿病占85%～95%，預(yù)計(jì)到 2035年，糖尿病患病人數(shù)將增長(zhǎng)55%，達(dá)到6億[22]。DN是臨床常見(jiàn)而難治的慢性微血管并發(fā)癥，其發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸受到多種因素的綜合作用，蛋白尿更是作為DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素加速了DN腎小球硬化及腎功能的進(jìn)展[23]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療除ACEI/ARB外，尚無(wú)針對(duì)DN蛋白尿控制的有效措施；近年來(lái)，中醫(yī)通過(guò)辨證，結(jié)合益氣、養(yǎng)陰、利尿、活血等傳統(tǒng)中藥組方輔助常規(guī)手段診治DN，顯現(xiàn)出良好效果，并逐步被人們接受[24]。

圖5 中藥組與對(duì)照組FBG Meta分析圖

本次研究依據(jù)客觀標(biāo)準(zhǔn)，查閱、篩選中藥聯(lián)合治療2型糖尿病腎病的文獻(xiàn)并對(duì)其治療效果進(jìn)行Meta分析。通過(guò)本次研究結(jié)果可以看出，以國(guó)際通行的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2型糖尿病)、Mogensen糖尿病腎病診斷分期標(biāo)準(zhǔn)(Ⅲ期)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合明確的中醫(yī)辨證并使用相應(yīng)中藥，并以UAER、FBG為統(tǒng)一指標(biāo)，共納入11篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃(Meta)分析。研究結(jié)果表明：①現(xiàn)有的基礎(chǔ)治療方案能降低UAER及FBG，能保證對(duì)DN疾病的有效率及顯效率；②辨證施治中藥+基礎(chǔ)治療組比基礎(chǔ)治療組有更高的有效率及顯效率，且對(duì)UAER指標(biāo)的改善具有統(tǒng)計(jì)意義的優(yōu)勢(shì)；③辨證施治中藥+基礎(chǔ)治療組比基礎(chǔ)治療組相比，治療后對(duì)FBG的改善無(wú)顯著性差異，這可能是由于治療DN的基礎(chǔ)療效之一就是有效控制FBG達(dá)到治療目的，而血糖波動(dòng)過(guò)大對(duì)糖尿病病人也是一個(gè)不利因素。以上結(jié)果表明，在控制DN基本癥狀的前提下，針對(duì)個(gè)體進(jìn)行中醫(yī)辨證加中藥施治有利于DN疾病的治療。

誘發(fā)DN的病因多種多樣，通過(guò)基礎(chǔ)治療(包括藥物、飲食控制等)有效控制尿蛋白量、血糖，減慢DN病情的發(fā)展是治療的基礎(chǔ)[25]。臨床DN并發(fā)癥狀較多，在控制DN血糖、尿蛋白量等基礎(chǔ)癥狀的前提下，在辨證基礎(chǔ)上科學(xué)應(yīng)用中藥多靶點(diǎn)、多途徑及個(gè)體化診療的特點(diǎn)，通過(guò)聯(lián)合治療改善糖脂代謝紊亂[26]、降低炎癥因子水平(包括白介素-6、腫瘤壞死因子-ɑ等)[27]、腎臟血流動(dòng)力學(xué)[28]等。從納入的11篇文章分析，除了涉及以上的UAER、FBG明確測(cè)定結(jié)果外，涉及氮代謝相關(guān)指標(biāo)(血肌酐SCr、血尿素氮、肌酐清除率 CCr)有7篇；血脂指標(biāo)(血清甘油三酯 、血清總膽固醇等)有4篇； 血流變學(xué)變化(全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、纖維蛋白原等)2篇；血壓1篇； 氧化相關(guān)(SOD、MDA等)1篇；抗炎相關(guān)(TNF-α等)1篇。但由于氮代謝相關(guān)缺乏統(tǒng)一指標(biāo)及測(cè)試方法，無(wú)法實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一分析。具體的中醫(yī)辨證治療方案有：益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎健脾、化痰除濕利尿、活血祛瘀等。查閱現(xiàn)有研究可知，中醫(yī)藥根據(jù)DN的病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)，主要有氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽(yáng)兩虛等主證，兼證有水濕、血瘀、濕濁等；中醫(yī)予以科學(xué)辨證論治，病證結(jié)合，主病主方，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，取得了較好的療效[29]。

在現(xiàn)有的中西醫(yī)結(jié)合臨床治療過(guò)程中，經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展與經(jīng)驗(yàn)積累，對(duì)慢性非傳染性疾病(包括DN)糖尿病的治療已經(jīng)形成較為系統(tǒng)的治療方案；在已有確切的客觀評(píng)價(jià)治標(biāo)的西醫(yī)治療方案科學(xué)控制病情的前提下，通過(guò)逐步有科學(xué)客觀標(biāo)準(zhǔn)的中醫(yī)辨證施治提高治療效果及患者的生存質(zhì)量。