高彩霞 強(qiáng)建紅 馮彥飛 楊晶 常增偉

摘要 目的：觀察排毒尪痹湯對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的療效以及對血清粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的影響。方法：選取2015年1月至2019年12月延安市人民醫(yī)院收治的RA患者120例作為研究對象，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組60例。對照組給予常規(guī)抗風(fēng)濕藥物，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予排毒尪痹湯治療，治療2個月后觀察2組患者的治療效果、血清炎癥介質(zhì)、血脂水平、血清粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）以及前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平等。結(jié)果：治療2個月后，觀察組的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后2組患者紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后2組GM-CSF、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后2組高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平均升高，且觀察組升高更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后2組患者的PCSK9水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：排毒尪痹湯治療RA效果較好，可顯著改善患者的癥狀，降低PCSK9水平，改善機(jī)體的炎癥介質(zhì)和血脂水平，在臨床上可廣泛使用。

關(guān)鍵詞 排毒尪痹湯;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;療效;炎癥介質(zhì);血脂水平;類風(fēng)濕因子

Abstract Objective：To study the effects of Paidu Gubi Decoction on rheumatoid arthritis and its effects on serum GM-CSF and PCSK9.Methods：A total of 120 RA patients who were admitted to Yan′an People′s Hospital of Shannxi Province from January 2015 to December 2019 were randomly selected as the research objects.According to the treatment method，they were divided into an observation group and a control group，with 60 cases in each group.The control group was given routine anti rheumatic drugs，and the observation group was given Paidu Yibi Decoction on the basis of the control group.After 2 months of treatment，the treatment effect，serum inflammatory factors，blood lipid level，serum GM-CSF and PCSK9 levels were observed in the 2 groups.Results：After 2 months of treatment，the total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group，with significant difference（P<0.05）; after treatment，the ESR and RF levels of the 2 groups decreased，and the decrease of the observation group was more significant，the difference is meaningful（P<0.05）; after treatment，the GM-CSF，IL-6 and TNF-α levels of the 2 groups decreased，and the decrease of the observation group was more significant，the difference was significant（P<0.05）; after treatment，the level of HDL-C，TC，TG，LDL-C，VLDL-C water of the 2 groups increased，and the increase of the observation group was more significant，the difference was significant（P<0.05）; after treatment，the PCSK9 level of the 2 groups decreased significantly，the difference was significant（P<0.05）.Conclusion：The therapeutic effects of Paidugubi Decoction on rheumatoid arthritis is better.It can significantly improve the symptoms of patients，reduce the level of PCSK9，and improve the level of inflammatory factors and blood lipids.It can be widely used in clinics.

Keywords Paidu Gubi Decoction; Rheumatoid arthritis; Efficacy; Inflammation mediator; Blood lipid level; Rheumatoid factor

中圖分類號：R255.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.015

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以侵蝕性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫疾病，女性好發(fā)，所有含有滑膜的關(guān)節(jié)均可受累，手、足最常見，主要的病理特征是滑膜增生及向外生長，形成血管翳，可侵蝕、破壞關(guān)節(jié)和周圍組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。RA需要及時正規(guī)治療，否則可導(dǎo)致關(guān)節(jié)不可逆性損傷，使患者喪失工作和生活能力，早期診斷及時治療可顯著改善患者的預(yù)后，降低致殘率[1-3]。RA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為風(fēng)、寒、濕、熱等閉阻經(jīng)絡(luò)，影響氣血的運行，使肢體筋骨和肌肉關(guān)節(jié)等發(fā)生疼痛麻木、酸楚，從而使關(guān)節(jié)屈伸不利、腫大、僵硬、變形等[4-5]。近年有學(xué)者認(rèn)為排毒尪痹湯治療RA效果較好，可改善患者的臨床癥狀[6]。炎癥反應(yīng)在RA發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，多種炎癥介質(zhì)可直接損傷關(guān)節(jié)，加重疾病的發(fā)展[7];同時有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在RA患者中心血管疾病的發(fā)病率顯著增加，這可能與血脂代謝異常有關(guān)，但是在RA患者中血脂代謝異常機(jī)制還不清楚，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9，PCSK9，PCSK9）與血脂代謝有關(guān)，可能參與RA的病理變化過程[8]。本研究探討排毒尪痹湯治療RA患者的療效，同時探討排毒尪痹湯對PCSK9、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte Macrophage Colony-stim Ulating Factor，GM-CSF）等因子的影響。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2019年12月延安市人民醫(yī)院收治的RA患者120例作為研究對象，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組60例。對照組中男23例，女37例;年齡15～76歲，平均年齡（50.8±7.2）歲;病程5個月至9年，平均病程（5.51±1.42）年;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為18.7～27.4 kg/m2，平均BMI（24.15±1.65）kg/m2;平均關(guān)節(jié)腫脹7.2個，晨僵持續(xù)時間平均為141.7 min;按照ACR標(biāo)準(zhǔn)[9]判斷關(guān)節(jié)功能障礙分級：Ⅰ級12例，Ⅱ級13例，Ⅲ級20例，Ⅳ級15例。觀察組中男20例，女40例;年齡16～74歲，平均年齡（50.4±7.8）歲;病程6個月至9年，平均病程（5.32±1.36）年;BMI為18.5～27.8 kg/m2，平均BMI為（24.31±1.43）什么kg/m2;平均關(guān)節(jié)腫脹7.6個，晨僵持續(xù)時間平均為143.6 min;關(guān)節(jié)功能障礙分級：Ⅰ級10例，Ⅱ級11例，Ⅲ級22例，Ⅳ級17例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2019021346）。所有患者及家屬均知情并簽署了知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 均符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：1）晨僵;2）3個或3個以上關(guān)節(jié)腫脹（軟組織）;3）手關(guān)節(jié)腫脹（近端指間關(guān)節(jié)，掌指關(guān)節(jié)或腕關(guān)節(jié)）;4）對稱性腫脹（軟組織）;5）皮下結(jié)節(jié);6）血清類風(fēng)濕因子陽性;7）骨關(guān)節(jié)X線片示手或腕關(guān)節(jié)侵蝕性缺損和（或）關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)疏松。以上1～4項持續(xù)6周以上，具備上列7項標(biāo)準(zhǔn)中的4項，即可診斷RA。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 治療前2周內(nèi)未使用抗凝溶栓、免疫抑制劑等治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）患有強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等疾病;2）有硬皮癥、銀屑病關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫性疾病者;3）合并嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能障礙者;4）有急性或慢性感染性疾病;5）有高血壓、糖尿病、心血管疾病等者;6）惡性腫瘤患者;7）妊娠期、哺乳期婦女;8）合并神經(jīng)、精神障礙者。

1.5 治療方法 2組患者均給予抗風(fēng)濕藥物治療，甲氨蝶呤（上海信宜藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644）7.5～20 mg/周，柳氮磺吡啶（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020818）2.0～3.0 g/d，羥氯喹（江蘇神華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093219）0.3～0.4 g/d，雙氯芬酸鈉（天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960228）75～150 mg/d，醋酸潑尼松（山東新華制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37020648）7.5～10 mg/d。觀察組在抗風(fēng)濕治療基礎(chǔ)上給予排毒尪痹湯，方藥組成：小銅錘5 g、黃芪50 g、淫羊藿25 g、牛膝15 g、秦艽15 g、娘母良10 g、火把花根10 g（先煎）、白術(shù)20 g、桂枝15 g、威靈仙20 g、雞血藤30 g、甘草6 g、枸杞子25 g、川續(xù)斷30 g、紅花10 g。先將火把花根用開水煎2 h，然后再放入其他藥物煎煮1 h，每日1劑，取汁200 mL，再煎1次，共煎400 mL，早晚各1次。2組患者均治療2個月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床指標(biāo) 治療前、后患者的晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能等指標(biāo)。

1.6.2 紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF） 治療前、后空腹采集肘部靜脈血3 mL，使用全自動生化分析儀檢測ESR、RF水平。

1.6.3 炎癥介質(zhì)指標(biāo) 治療前、后清晨空腹采集肘部靜脈血5 mL，以3 000 r/min，離心半徑13.5 cm，離心15 min，取上層血清，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）法檢測GM-CSF、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。

1.6.4 血脂水平 治療前后清晨空腹采集肘部靜脈血5 mL，使用全自動生化分析儀檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平。

1.6.5 PCSK9水平 治療前、治療后清晨空腹采集肘部靜脈血5 mL，以3 000 r/min，離心半徑13.5 cm，離心15 min，取上層血清，使用ELISA法檢測PCSK9水平。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]比較2組患者的評價臨床療效。臨床緩解：無乏力、無壓痛和關(guān)節(jié)痛，晨僵<15 min，無關(guān)節(jié)腫脹，ESR：男<20 mm/h，女<30 mm/h，滿足以上指標(biāo)≥4項。顯效：晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)痛和壓痛、握力，ESR改善≥50%，RF滴度降低≥50%，滿足以上指標(biāo)≥4項。有效：關(guān)節(jié)痛和壓痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹，握力、ESR改善≥50%，RF滴度降低≥50%，滿足以上指標(biāo)≥3項。無效：關(guān)節(jié)痛和壓痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、握力、ESR改善≥50%，RF滴度降低≥50%，滿足以上指標(biāo)<3項及病情惡化。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析;計數(shù)資料以百分率表示，組間比較使用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療效果比較 治療后，觀察組的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后臨床指標(biāo)比較 治療前2組患者各項臨床指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者的晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能記分均顯著下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后ESR、RF水平比較 治療前2組患者ESR、RF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者的ESR、RF水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后炎癥介質(zhì)指標(biāo)比較 治療前2組患者的GM-CSF、IL-6、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者GM-CSF、IL-6、TNF-α水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者治療前后血脂水平比較 治療前2組患者HDL-C、TC、TG、LDL-C、VLDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者各項指標(biāo)水平均升高，且觀察組升高更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 2組患者治療前后PCSK9水平比較 治療前2組患者的PCSK9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者PCSK9水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

RA是一種嚴(yán)重危害患者身心健康的慢性疾病，是導(dǎo)致人類喪失勞動能力和致殘的主要原因之一。臨床上治療的主要藥物有緩解病情的AMARDs，緩解癥狀的非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等，雖然可改善患者的癥狀，減慢病情的發(fā)展，但是仍有較多消化道反應(yīng)、肝功能損害等不良反應(yīng)[12-13]。中醫(yī)藥在治療RA方面有獨特的優(yōu)勢。

RA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，中醫(yī)學(xué)將此病的發(fā)病機(jī)制歸為外邪、正虛、瘀血3個方面。風(fēng)、濕、熱、寒等邪氣閉阻經(jīng)絡(luò)，氣血運行不暢，經(jīng)脈失養(yǎng)，肢體關(guān)節(jié)、筋骨以及肌肉等處發(fā)生疼痛、酸楚以及麻木等，甚至可導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形、屈伸不利、腫大等。本研究觀察組使用的排毒尪痹湯中，火把花根為君藥，有舒筋活絡(luò)、祛風(fēng)除濕、清熱解毒的作用，有效成分是萜類、酚酸、生物堿、內(nèi)酯等，有抗炎鎮(zhèn)痛作用和抑制病理性免疫反應(yīng)的作用;小銅錘止痛和活血化瘀;秦艽和威靈仙舒經(jīng)絡(luò)、祛風(fēng)濕;娘母良補(bǔ)腎助陽、祛痰解痙、養(yǎng)心安神;茯苓、黃芪、白術(shù)、桂枝補(bǔ)氣通陽和健脾祛濕，現(xiàn)代的藥理研究認(rèn)為黃芪對免疫功能的異常有雙向調(diào)節(jié)的作用[14];枸杞子滋補(bǔ)肝腎;紅花、雞血藤、牛膝補(bǔ)肝腎、活血祛瘀、強(qiáng)筋骨;淫羊藿祛風(fēng)除濕和補(bǔ)腎壯陽;甘草緩急止痛、補(bǔ)脾益氣、緩和藥性;川續(xù)斷補(bǔ)肝腎、行血脈、續(xù)筋骨。諸藥共奏祛風(fēng)散寒、利濕活血和補(bǔ)腎功效[15]。在本研究中，治療2個月后觀察組總有效率顯著高于對照組，治療后2組患者的晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能均顯著下降，且觀察組下降更顯著，治療后2組患者的ESR、RF水平均下降，且觀察組下降更顯著，說明聯(lián)合類風(fēng)濕排毒尪痹湯治療RA的治療效果較好，可顯著改善患者的癥狀，降低RF水平，可能是因為抗風(fēng)濕藥物可快速改善患者癥狀，排毒尪痹湯可以發(fā)揮中醫(yī)活血化瘀、祛風(fēng)散寒、補(bǔ)腎益氣、利濕通絡(luò)、扶正固本、解毒消腫的功效，從而增強(qiáng)了療效。

RA的發(fā)病機(jī)制還不明確，但是有研究表明炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)在RA的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用，多種炎癥介質(zhì)可直接損傷關(guān)節(jié)，加重病情的進(jìn)展。GM-CSF是一種聯(lián)合獲得性免疫和固有免疫應(yīng)答的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，可活化T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等，促進(jìn)IL-1、TNF-α等炎癥介質(zhì)的釋放[16]。有研究表明，在關(guān)節(jié)炎模型小鼠中將GM-CSF基因敲除后，小鼠發(fā)生自身免疫性疾病的概率降低[17]。GM-CSF是炎性關(guān)節(jié)病中的一個關(guān)鍵因子，活動期RA患者血清中GM-CSF水平顯著高于緩解期和正常者[18]。還有學(xué)者研究認(rèn)為IL-6水平和RA患者的炎癥反應(yīng)有較大關(guān)系，可監(jiān)測病情，評估療效[19]。TNF-α是一種炎癥介質(zhì)，可參與機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，可促進(jìn)RA的炎癥反應(yīng)和骨破壞。TNF-α可影響滑膜，襲擊滑膜巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，促進(jìn)分泌IL-6、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等，影響RA的病情發(fā)展，表明TNF-α在RA的炎癥病理過程中起重要作用[18]。在本研究中，治療后2組患者的GM-CSF、IL-6、TNF-α水平均下降，且觀察組下降更顯著，說明抗風(fēng)濕藥聯(lián)合排毒尪痹湯可顯著降低GM-CSF、IL-6、TNF-α水平，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，可能是與排毒尪痹湯方劑中主藥火把花根可抑制病理性免疫反應(yīng)，具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用，同時黃芪有雙向免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，不僅使免疫功能低下狀態(tài)恢復(fù)正常，還可使免疫亢進(jìn)恢復(fù)正常，從而改善機(jī)體的炎癥介質(zhì)，改善病情。

近年來，RA并發(fā)癥和病死率的相關(guān)研究逐漸增多。有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的死亡與心血管事件有較大關(guān)系。RA患者的炎癥反應(yīng)、血脂異常可增加動脈粥樣硬化風(fēng)險，促進(jìn)心血管事件的發(fā)生。近年有研究發(fā)現(xiàn)PCSK9與血脂代謝有關(guān)，可調(diào)節(jié)LDL-C，同時還參與炎癥介質(zhì)的分泌表達(dá)，從而參與RA的病理變化過程。有研究發(fā)現(xiàn)血清PCSK9水平和炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)可刺激PCSK9表達(dá)上調(diào)，同時PCSK9通過參與IL-1α、IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)的分泌，參與并且加重RA的炎癥反應(yīng)[20]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者中TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、ApoA、ApoB水平降低。血清PCSK9水平與TC、TG、LDL.C、VLDL-C、ApoB正相關(guān)，而與HDL-C、脂蛋白α、ApoA、LDL-C/HDL-C比值、ApoA/ApoB比值、TC/HDL比值不相關(guān)[21]。PCSK9可能參與血脂代謝的調(diào)節(jié)，在脂質(zhì)的氧化脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起重要作用，可增加RA患者的心血管疾病風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化斑塊中可檢測到PCSK9表達(dá)，PCSK9可能促進(jìn)脂質(zhì)的沉積和修飾;還可通過VLDL-C受體、ApoE受體2、ApoB受體調(diào)節(jié)脂質(zhì)的代謝[22]。在本研究中，治療后2組患者的PCSK9水平均下降，且觀察組下降更顯著，治療后2組患者的HDL-C、TC、TG、LDL-C、VLDL-C水平均升高，且觀察組升高更顯著，說明了抗風(fēng)濕藥聯(lián)合排毒王旭湯改善PCSK9水平的效果較好，從而改善炎癥反應(yīng)和血脂代謝，最終改善患者預(yù)后。

綜上所述，排毒尪痹湯治療RA的治療效果較好，可顯著改善患者的癥狀，降低PCSK9水平，改善機(jī)體的炎癥介質(zhì)和血脂水平，在臨床上可廣泛使用。

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（2020-04-22收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）