楊 勇

（利川市人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 利川 445400）

食管癌是臨床上常見的消化道癌癥之一，其病因尚不明確，以鱗癌較為多見，多數(shù)患者被確診時已處于中晚期階段，預(yù)后往往較差[1]。目前，化療是中晚期食管鱗癌主要的治療手段之一，可有效控制患者病情，延長患者生命，但化療療效存在較大的個體差異，部分患者療效欠佳，因此如何早期評估化療療效具有重要意義[2]。在食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展中，會刺激多種腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，其中鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 199，CA19-9）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是常用的腫瘤標(biāo)志物[3-4]，但三者用于食管鱗癌化療療效評估的報道較少。為此，本研究擬探討SCC-Ag、CA19-9、VEGF在晚期食管鱗癌患者化療療效中的應(yīng)用價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2017年1月—2019年1月利川市人民醫(yī)院晚期食管鱗癌患者112例，其中男62例、女50例，年齡（55.01±6.89）歲，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為（22.72±2.60）kg/m2，TNM分期為Ⅲ期56例、Ⅳ期56例，腫瘤直徑為（4.85±0.56）cm，位于食管上段32例、中段48例、下段32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理活檢為食管鱗癌；（2）年齡＞18歲、無精神病病史；（3）入院前1個月未進(jìn)行其他抗腫瘤治療，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不配合化療或相關(guān)檢查者；（2）有本次化療藥物過敏史者；（3）有心臟、肝臟、腎臟等臟器的嚴(yán)重疾病者；（4）孕產(chǎn)婦、哺乳期女性；（5）合并其他惡性腫瘤的患者。本研究經(jīng)利川市人民醫(yī)院倫理委員會審批通過，資料來源真實且完整，所有對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 所有患者均采用多西他賽+奈達(dá)鉑化療方案，奈達(dá)鉑（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030884，10 mg×5支）25 mg/m2靜脈滴注2 h，第1～3天；多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080366，60 mg/1.5 mL）75 mg/m2靜脈滴注90 min，第1天。每21天為1個療程，持續(xù)3～6個療程（依據(jù)患者病情、耐受程度而定）。

1.2.2 SCC-Ag、CA19-9、VEGF檢測 采集所有患者化療前及化療3個療程后的外周靜脈血3 mL，850×g離心12 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平，試劑盒均購自上海恪敏生物科技有限公司。SCC-Ag試劑盒的最低檢測限為0.22 μg/L，線性范圍為0.5～50.0 μg/L，批間變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）＜11%，批內(nèi)CV＜9%，標(biāo)準(zhǔn)曲線r≥0.990；CA19-9試劑盒的最低檢測限為0.39 U/mL，線性范圍為8～150 U/mL，批間CV＜11%，批內(nèi)CV＜9%，標(biāo)準(zhǔn)曲線r≥0.990；VEGF試劑盒的最低檢測限為15.82 ng/L，線性范圍為39.06～2 500.00 ng/L，批間CV＜11%，批內(nèi)CV＜9%，標(biāo)準(zhǔn)曲線r≥0.990。

1.3 化療療效標(biāo)準(zhǔn)

參照世界衛(wèi)生組織發(fā)布實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)[5]，腫瘤體積增大＞25%為疾病進(jìn)展（progression of disease，PD），腫瘤體積縮?。?0%或增大≤25%為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤體積縮小≥50%并持續(xù)≥1個月為部分緩解（partial remission，PR），腫瘤完全消失且無新病灶出現(xiàn)并持續(xù)≥1個月為完全緩解（complete remission，CR）。CR、PR為治療有效，PD、SD為治療無效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，2個組之間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價SCC-Ag、CA19-9、VEGF判斷化療有效的效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 食管鱗癌患者化療情況分析

112例食管鱗癌患者的化療療程為（4.31±0.59）個療程，其中CR 12例（10.71%）、PR 48例（42.86%）、SD 30例（26.79%）、PD 22例（19.64%），有效率為53.57%（60/112）。

2.2 不同療效患者血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平的比較

將112例食管鱗癌患者按化療療效分為化療有效組（60例）和化療無效組（52例）?；熡行ЫM與化療無效組化療前血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?；熡行ЫM化療后血清SCCAg、CA19-9、VEGF水平明顯低于化療前（P＜0.001）。化療無效組化療后血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平高于化療前（P＜0.001）?；熡行ЫMSCC-Ag、CA19-9、VEGF水平的下降比明顯高于化療無效組（P＜0.001）。見表1。

表1 化療有效組與化療無效組血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平的比較 ±s

表1 化療有效組與化療無效組血清SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平的比較 ±s

組別 例數(shù)SCC-Ag化療前/（μg/L） 化療后/（μg/L） t值 P值 下降比/%化療無效組 52 5.06±0.57 6.21±0.84 8.775 ＜0.001 -24.55±3.04化療有效組 60 4.94±0.53 3.22±0.47 17.509 ＜0.001 34.34±4.91 t值 1.148 22.757 77.381 P值 0.254 ＜0.001 ＜0.001組別 CA19-9化療前/（U/mL） 化療后/（U/mL） t值 P值 下降比/%化療無效組 85.75±9.88 101.64±12.12 7.871 ＜0.001 -19.05±2.86化療有效組 84.21±9.82 54.75±7.02 17.599 ＜0.001 35.43±4.05 t值 0.825 24.548 83.035 P值 0.411 ＜0.001 ＜0.001組別 VEGF化療前/（ng/L） 化療后/（ng/L） t值 P值 下降比/%化療無效組 270.52±30.82 331.29±35.61 9.995 ＜0.001 -22.59±3.08化療有效組 268.23±30.13 163.52±24.06 19.583 ＜0.001 39.25±5.19 t值 0.396 28.751 77.852 P值 0.693 ＜0.001 ＜0.001

2.3 各項指標(biāo)判斷食管鱗癌化療療效的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，SCC-Ag下降比、CA19-9下降比、VEGF下降比判斷食管鱗癌化療療效的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.741、0.712、0.783，最佳臨界值分別為20%、26%、27%，敏感性分別為76.67%、80.00%、83.33%，特異性分別為76.92%、73.08%、80.77%。三者聯(lián)合檢測（三者任意一項高于最佳臨界值）判斷食管鱗癌化療有效的AUC為0.926，敏感性為96.67%，特異性為96.15%。見表2、圖1。

表2 各項指標(biāo)判斷食管鱗癌化療療效的ROC曲線參數(shù)

圖1 各項指標(biāo)判斷食管鱗癌化療療效的ROC曲線

3 討論

食管癌以鱗癌較為多見，其發(fā)病率居所有腫瘤的第5位，死亡率居第4位，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹等常見消化道癥狀，臨床上常易被忽視，被發(fā)現(xiàn)時多已處于中晚期階段，嚴(yán)重增加了治療難度[1-2]?；熓侵型砥谑彻荀[癌重要的治療方法之一，其中多西他賽（紫杉醇類抗腫瘤藥，可通過干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)起到抗腫瘤作用）+奈達(dá)鉑（順鉑類似物，可與細(xì)胞DNA結(jié)合，抑制DNA復(fù)制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用）是標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。然而，在臨床治療中，有＞30%的患者對這2種化療藥物不敏感，導(dǎo)致化療療效欠佳[6-7]。

目前，臨床主要根據(jù)實驗室、影像學(xué)等檢查結(jié)果評估食管鱗癌的化療療效，但受取材質(zhì)量、檢查時間、醫(yī)師個人經(jīng)驗等因素的影響，導(dǎo)致其在臨床評估上存在一定的局限性[8]。腫瘤標(biāo)志物檢測是臨床上有效評估腫瘤病情進(jìn)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的方法之一，具有操作簡單、方便、快速等特點[9]。SCC-Ag是鱗癌常用的腫瘤標(biāo)志物之一。當(dāng)食管癌發(fā)生時，SCC-Ag在食管鱗癌組織中會呈合成亢進(jìn)狀態(tài)，進(jìn)而被大量釋放至血液中，因此SCC-Ag與食管鱗癌的關(guān)系密切[10]。CA19-9是細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，當(dāng)食管細(xì)胞發(fā)生癌變時會嚴(yán)重破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，從而使CA19-9被大量釋放至血中，因此其與食管癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[11]。VEGF是一種具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新血管形成等作用的生長因子。有研究結(jié)果顯示，食管癌癌變過程中，腫瘤組織會大量合成VEGF，從而促使腫瘤新生血管形成，提示其在食管癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，112例晚期食管鱗癌患者的化療有效率為53.57%，低于文獻(xiàn)報道[6-7]，這可能是由于本研究納入的患者病情嚴(yán)重，Ⅳ期患者有56例（50.00%），其預(yù)后較差，故化療療效相對較差。本研究結(jié)果顯示，化療有效者化療后SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平明顯低于化療前（P＜0.001），化療無效者化療后SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平明顯高于化療前（P＜0.001），化療有效者化療后SCCAg、CA19-9、VEGF水平明顯低于化療無效者（P＜0.001），化療有效者SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平下降比明顯高于化療無效者（P＜0.001），表明SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平與食管鱗癌化療療效有關(guān)。這可能是由于化療有效的食管鱗癌患者對多西他賽、奈達(dá)鉑等化療藥物敏感，化療藥物能有效殺死腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長，從而有效減少SCC-Ag、CA19-9、VEGF等食管鱗癌相關(guān)標(biāo)志物的釋放?；煙o效的食管鱗癌患者對多西他賽、奈達(dá)鉑等化療藥物不敏感，因此化療藥物未能有效殺死腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致SCC-Ag、CA19-9、VEGF等食管鱗癌相關(guān)標(biāo)志物持續(xù)被釋放。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，SCC-Ag下降比、CA19-9下降比、VEGF下降比判斷食管鱗癌化療療效的AUC分別為0.741、0.712、0.783，最佳臨界值分別為20%、26%、27%，敏感性分別為76.67%、80.00%、83.33%，特異性分別為76.92%、73.08%、80.77%。三者聯(lián)合檢測判斷食管鱗癌化療有效的AUC為0.926，敏感性為96.67%，特異性為96.15%，提示檢測SCC-Ag、CA19-9、VEGF水平變化對食管鱗癌患者化療療效評估具有重要價值，且三者聯(lián)合檢測時評估價值更高。這可能是由于SCC-Ag、CA19-9、VEGF單獨檢測時，易受個體差異、病情進(jìn)展等多種因素的影響，導(dǎo)致其判斷效能相對較低，而三者聯(lián)合檢測能夠為臨床評估提供更多、更有效、更全面的信息，有助于更好地評估化療療效。

綜上所述，SCC-Ag、CA19-9、VEGF可用于化療療效的評估，如化療后SCC-Ag等腫瘤標(biāo)志物水平未出現(xiàn)明顯下降，應(yīng)警惕患者對化療不敏感，建議臨床選擇其他治療方案，以避免延誤治療和盲目化療，降低不良預(yù)后的發(fā)生風(fēng)險。