王潔 褚松筠 王玉玲 范芳芳 盛琴慧 蔣捷 高瀾 李康 陳爾冬 金漢 賀鵬康 夏馭龍 周菁

2019年底，全國(guó)新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019， COVID-19）疫情的蔓延引起了世界范圍內(nèi)的緊張焦慮情緒增加［1］。近來(lái)已有報(bào)道應(yīng)激性心肌病在疫情之下的發(fā)生率顯著升高，可能與疾病流行相關(guān)的精神心理應(yīng)激、社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力以及與隔離相關(guān)的家庭支持減少相關(guān)［2-3］。緊張焦慮加劇的交感神經(jīng)興奮也可能促進(jìn)惡性心律失常的發(fā)生。植入式心臟自動(dòng)復(fù)律除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）的患者常有較嚴(yán)重的心臟基礎(chǔ)疾病，并常伴有潛在精神心理問(wèn)題。本研究調(diào)查COVID-19疫情期間ICD患者隨訪情況和不良心血管事件的發(fā)生，探討COVID-19疫情對(duì)ICD患者的可能影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入北京大學(xué)第一醫(yī)院因心原性猝死一級(jí)或二級(jí)預(yù)防適應(yīng)證植入ICD的患者隊(duì)列中，2019年1月24日至2020年7月16日完成隨訪的人群。研究組定義觀察時(shí)間段的起始（2020年1月24日）為因COVID-19疫情國(guó)內(nèi)開(kāi)始強(qiáng)化防控和交通管控的時(shí)間；觀察結(jié)束時(shí)間（2020年7月16日）為北京市散發(fā)病例清零，全市降為中風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的時(shí)間。病例自身歷史對(duì)照時(shí)間段定義為2020年1月24日前6個(gè)月內(nèi)時(shí)間段（2019年7月24日至2020年1月16日）。對(duì)照組為2019年同期（1月24日至7月16日）完成ICD隨訪的患者。調(diào)查患者特征，隨訪方式［電話和（或）診室隨訪］，不良心血管事件的發(fā)生情況。研究組自身對(duì)比疫情前與疫情期間事件，并與2019年同期隨訪的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比。研究獲得北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 隨訪流程

預(yù)期隨訪定義為：ICD患者按預(yù)期隨訪時(shí)間（術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，之后每6個(gè)月）來(lái)診室隨訪或電話隨訪。非預(yù)期隨訪定義為：有癥狀患者在預(yù)期隨訪時(shí)間之外的就診。患者來(lái)診室隨訪時(shí)進(jìn)行程控，讀取ICD事件記錄，測(cè)試起搏感知功能參數(shù)，電池電壓。同時(shí)評(píng)估臨床表現(xiàn)和心功能狀態(tài)，決策是否需要入院進(jìn)一步診治。

1.3 研究終點(diǎn)

主要研究終點(diǎn)包括：（1）不良心血管事件定義為發(fā)生ICD電擊，心力衰竭加重（門(mén)急診就診），心臟原因再入院，心臟移植或死亡；（2）器械相關(guān)不良事件定義為ICD報(bào)警，起搏、除顫參數(shù)異常，電池電量提前耗竭。發(fā)生于1例患者中的隨訪某一時(shí)間點(diǎn)的同一類別事件記錄為單獨(dú)1次事件（例如患者在2020年2月25日受到30次ICD電擊，記錄為不良心血管事件中的1例次電擊）。次要研究終點(diǎn)定義為患者遭受的ICD電擊頻次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。連續(xù)計(jì)量變量以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差（±s>）或中位數(shù)和四分位間距［M（Q1，Q3）］表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及比值（%）描述，兩組比較采用卡方或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。研究終點(diǎn)在COVID-19疫情和疫情前歷史同期人群中發(fā)生次數(shù)的比較采用Poisson回歸模型估算相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（relative risk，RR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），調(diào)整患者年齡、性別、基礎(chǔ)心臟疾病、預(yù)防級(jí)別及左心室射血分?jǐn)?shù)。同一患者研究終點(diǎn)事件在疫情期間6個(gè)月的時(shí)間段和疫情前6個(gè)月的時(shí)間段的前后比較采用配對(duì)樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征和隨訪方式比較

研究組ICD患者共66例，年齡61（54，72）歲，女性15例（22.7%），缺血性心臟病36例（54.5%）。對(duì)照組ICD患者59例，兩組患者基線特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。研究組預(yù)期隨訪中電話隨訪方式增加，有42例（63.6%），而對(duì)照組隨訪患者均為診室隨訪；研究組非預(yù)期隨訪患者較對(duì)照組增加（P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組患者發(fā)生不良事件比較

研究組發(fā)生不良事件的ICD患者9例，對(duì)照組共4例。發(fā)生不良事件的患者均因自覺(jué)癥狀就診，為非預(yù)期隨訪（表2）。研究組共發(fā)生不良心血管事件和器械相關(guān)不良事件22例次，較對(duì)照組發(fā)生5例次相比顯著增加；研究組患者遭受電擊的頻次比對(duì)照組頻次增加（147頻次比7頻次，表3）。Poisson回歸分析證實(shí)研究組不良心血管事件和器械相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有近4倍升高［RR 3.66，95%CI1.44～9.29，P=0.006］，總的電擊風(fēng)險(xiǎn)升高達(dá)17倍（RR17.58，95%CI8.44～36.60，P＜0.001）。

研究組患者發(fā)生的事件類型和特點(diǎn)：2例患者主訴ICD報(bào)警，經(jīng)程控發(fā)現(xiàn)并無(wú)報(bào)警事件，為臆測(cè)報(bào)警。發(fā)生最多的事件類型為電擊，其中有4例共5次電風(fēng)暴事件，最極端的患者在電風(fēng)暴中被電擊達(dá)到136頻次。 起搏和除顫閾值增高、電量提前耗竭均發(fā)生于患者被多次電擊后。發(fā)生不良事件的患者均主訴與疫情相關(guān)的焦慮，抑郁和恐懼，并伴有顯著的失眠和納差。其中僅1例患者因嚴(yán)重納差造成顯著低血鉀誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（室速）和反復(fù)電擊；而電解質(zhì)紊亂和其他誘因（如心肌缺血、容量超負(fù)荷及藥物不依從等）經(jīng)過(guò)仔細(xì)評(píng)估均未能在其余發(fā)生不良事件的患者中證實(shí)。

表1 兩組患者基線特征和隨訪方式比較

表2 兩組患者發(fā)生不良事件的ICD 患者基線特征比較

表3 兩組患者不良心血管事件和器械相關(guān)不良事件比較

2.3 研究組ICD患者疫情前后同等時(shí)間段自身比較

對(duì)于在疫情期間發(fā)生終點(diǎn)事件的ICD患者，將其疫情期間6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的不良心血管事件和電擊頻次與疫情前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生事件數(shù)進(jìn)行自身前后比較，發(fā)生不良心血管事件［1（1，9）例次比0（0，4）例次，P=0.039］和遭受電擊［1（0，136）頻次比0（0，1）頻次，P=0.042］均顯著增加（圖1）。

3 討論

本研究在ICD的患者中比較了COVID-19疫情期間與疫情前同期隨訪方式和不良事件發(fā)生的情況。COVID-19疫情期間ICD預(yù)期隨訪更多采用電話隨訪方式，而非預(yù)期診室隨訪患者有所增多。疫情期間ICD的患者不良心血管事件和器械相關(guān)不良事件顯著增加，并可能與疫情對(duì)惡性心律失常、心原性猝死高危患者的精神心理影響有關(guān)。

植入心臟器械的患者特別是ICD患者既往常規(guī)診室就診進(jìn)行程控隨訪，而COVID-19疫情暴發(fā)以來(lái)，由于疫情的存在和感染控制的要求，預(yù)期程控隨訪的患者較多采用電話隨訪的方式，診室隨訪減少近一半。而在此情況下非預(yù)期就診患者反而較去年同期更多，可能提示了ICD患者對(duì)疾病和植入器械更多的擔(dān)心和憂慮情緒，同時(shí)也提示更多不良事件的發(fā)生。

疫情期間ICD的患者不良心血管事件和器械相關(guān)不良事件顯著增加，基礎(chǔ)心臟疾病及自然病程的惡化可能是重要原因。而實(shí)際上本研究中患者的基線特征顯示，疫情期間觀察人群和疫情前歷史同期對(duì)照人群均有近3/4患者為心原性猝死一級(jí)預(yù)防，平均左心室射血分?jǐn)?shù)＞40%，相當(dāng)多的患者規(guī)范使用β阻滯藥和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)阻滯藥、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制藥（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）、醛固酮拮抗藥，據(jù)此預(yù)期發(fā)生嚴(yán)重的不良心血管事件概率應(yīng)當(dāng)較低。對(duì)照組隨訪半年時(shí)間段僅發(fā)生5例次電擊也證實(shí)了這點(diǎn)。而疫情期間ICD患者的不良心血管事件和器械相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，在調(diào)整了年齡、性別、基礎(chǔ)心臟疾病、預(yù)防級(jí)別及左心室射血分?jǐn)?shù)后結(jié)論仍然如此。發(fā)生不良事件的患者與既往自身對(duì)照，疫情期間事件的發(fā)生也顯著增加。值得注意的是，在不良事件的誘因方面未能找到常見(jiàn)的心肌缺血、藥物不依從和容量超負(fù)荷等原因。除了1例因嚴(yán)重納差造成低血鉀誘發(fā)的長(zhǎng)QT綜合征患者的尖端扭轉(zhuǎn)型室速被電擊外，其他發(fā)生不良事件的患者也并無(wú)顯著的電解質(zhì)紊亂。所有患者均未感染COVID-19。

但所有患者均報(bào)告了顯著的焦慮抑郁恐慌情緒。疫情期間，由不確定性帶來(lái)的恐懼、焦慮、擔(dān)心和失望等情緒在普通人群中蔓延。近期基于對(duì)7236例志愿者進(jìn)行的網(wǎng)絡(luò)調(diào)查顯示，疫情期間廣泛性焦慮、抑郁癥狀和睡眠質(zhì)量問(wèn)題等發(fā)生率可達(dá)35.1%、20.1%和18.2%［4］。 植入ICD的患者較常合并基礎(chǔ)心臟疾病，已知患有心臟疾病的患者更易于受到急性精神應(yīng)激的影響［5］。已報(bào)道ICD患者的焦慮和抑郁癥狀常見(jiàn)，可占到患者人群的13%～48%，因此在普遍的負(fù)性情緒情境下可能受到更大影響［6］。既往曾報(bào)道過(guò)顯著焦慮抑郁的ICD患者“幽靈電擊”的臆測(cè)放電或報(bào)警［7］。本研究中同樣觀察到在疫情期間2例患者的臆測(cè)報(bào)警情況，而患者此前從未有類似發(fā)作，提示患者經(jīng)歷較嚴(yán)重的精神心理應(yīng)激。此外，明確發(fā)生了惡性心律失常的患者多數(shù)在發(fā)生室速或心室顫動(dòng)（室顫）事件前有明顯的心率加速，有的患者首先誘發(fā)室上性心律失常后再發(fā)室速室顫，因此推測(cè)交感應(yīng)激在誘發(fā)患者的心血管事件方面起到重要作用。精神心理應(yīng)激對(duì)心血管系統(tǒng)的影響早已被認(rèn)識(shí)，高交感神經(jīng)興奮促進(jìn)血壓升高，冠狀動(dòng)脈收縮［8］、內(nèi)皮功能受損［9］、血小板激活［10］、心肌缺血［11］、應(yīng)激性心肌?。?2］，亦可直接誘發(fā)惡性心律失常［13］。曾有報(bào)道在地震、轟炸事件后的心臟相關(guān)死亡率升高，恐怖襲擊后ICD患者室性心律失常的發(fā)生增加2倍以上［14-16］。近期已發(fā)現(xiàn)疫情期間應(yīng)激性心肌病的發(fā)病率顯著增加［17］。本研究對(duì)研究組ICD患者不良心血管事件進(jìn)行了系統(tǒng)性觀察，以1年前同期的隨訪人群作為對(duì)照組，以及與發(fā)生事件患者的既往自身歷史對(duì)照都顯示了疫情期間不良心血管事件和器械相關(guān)不良事件的顯著增加，特別是電擊甚至電風(fēng)暴的頻繁發(fā)生，在未能確認(rèn)其他顯著誘因的情況下，考慮精神心理因素可能是重要誘因。而且ICD患者在遭受電擊后還可能進(jìn)一步促進(jìn)精神心理疾病發(fā)生，形成惡性循環(huán)；多次電擊進(jìn)而引起起搏和除顫閾值增高、電量提前耗竭和心功能惡化［18］。反過(guò)來(lái)，以患者為中心的ICD研究通過(guò)教育、支持和認(rèn)知行為干預(yù)等措施減少不良心理狀態(tài)可能有助于減少該類患者的不良心血管事件和器械相關(guān)不良事件的發(fā)生率，改善患者預(yù)后［19］。

本研究的局限性在于單中心回顧性研究，病例數(shù)較少，可能存在混雜和偏倚因素從而影響結(jié)論或外推至其他人群。更大規(guī)模多中心的研究可能提供進(jìn)一步的證據(jù)支持。

圖1 疫情期間發(fā)生不良事件的ICD患者與疫情前同等時(shí)間段發(fā)生事件的自身比較

在COVID-9疫情發(fā)生后，ICD患者發(fā)生不良心血管事件和器械相關(guān)不良事件、致命性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。未來(lái)對(duì)ICD患者在疫情等重大突發(fā)事件期間增加電話隨訪頻次，或密切遠(yuǎn)程隨訪溝通，更多關(guān)注患者心理狀態(tài)和適當(dāng)疏導(dǎo)可能有利于降低這些風(fēng)險(xiǎn)。