剡冬冬 彭瑜 趙晶 張鉦

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）是指正常或無明顯狹窄的冠狀動脈在冠狀動脈造影中出現(xiàn)的血流灌注延遲現(xiàn)象，而非經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后的無復(fù)流或慢血流。CSFP由Tambe等［1］于1972年首次提出并報(bào)道，臨床常表現(xiàn)為胸悶、胸痛等類似心絞痛癥狀，多在靜息時(shí)出現(xiàn)。CSFP的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與炎癥、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激損傷引起冠狀動脈微循環(huán)功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）有關(guān)。CSFP不僅可以表現(xiàn)為穩(wěn)定型心絞痛，也可表現(xiàn)為急性冠狀動脈綜合征［2-3］。既往研究發(fā)現(xiàn)，男性、吸煙、高血壓病、糖尿病、高膽固醇、高尿酸、冠狀動脈管徑增大等均為CSFP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）增大與CSFP有無關(guān)聯(lián)尚存在爭議［4-5］。為探尋以上危險(xiǎn)因素在CSFP中的預(yù)測價(jià)值，明確冠狀動脈形態(tài)與CSFP的相關(guān)性，故進(jìn)行本研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究納入2017年1月至2019年7月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心臟中心住院的冠狀動脈造影結(jié)果顯示有CSFP的患者100例（CSFP組），對照組為156例無CSFP患者，按年齡和性別匹配。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80歲；（2）CSFP組冠狀動脈造影結(jié)果符合CSFP診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（3）受試者自愿加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)不全或缺失的病例；（2）冠狀動脈相關(guān)疾病，如PCI相關(guān)的無復(fù)流或慢血流、冠狀動脈心肌橋、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈支架術(shù)后、溶栓治療后；（3）近期感染，如呼吸道感染、泌尿系感染、皮膚病；（4）自身免疫性疾病和腫瘤。

1.2 研究方法

臨床數(shù)據(jù)通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)進(jìn)行采集，包括人群的基線資料、血清標(biāo)志物、超聲心動圖。冠狀動脈造影數(shù)據(jù)包括心率、有創(chuàng)動脈血壓、冠狀動脈直徑和遠(yuǎn)端分支。以上均通過計(jì)算機(jī)化冠狀動脈血管造影分析系統(tǒng)進(jìn)行定量分析，由2位具有冠狀動脈介入資質(zhì)的醫(yī)師分別錄入。

1.3 CSFP定義

CSFP定義為在圖像采集速度為30幀/s時(shí)，對比劑通過冠狀動脈的任1支或多支血管的幀數(shù)大于正常值的2倍標(biāo)準(zhǔn)差，或校正的心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis myocardial infarction，TIMI）血流幀數(shù)（corrected TIMI frame count，cTFC）＞27幀。參考Gibson等［6］提出的TIMI血流計(jì)幀法（TFC）和cTFC。冠狀動脈正常血流幀數(shù)：左前降支（left anterior descending branch，LAD）（36.2±2.6）幀，左回旋支（left circumflex，LCX）（22.2±4.1）幀，右冠狀動脈（right coronary artery，RCA）（20.4±3.0）幀，由于LAD較長，故將得到的LAD幀數(shù)除以1.7，即得到校正的LAD幀數(shù)，正常為（21.1±2.1）幀。

1.4 變量定義

參考既往研究［7］中的危險(xiǎn)因素作為研究變量，包括男性、吸煙、高血壓病、糖尿病、高膽固醇、高尿酸、MPV和冠狀動脈形態(tài)學(xué)變量。冠狀動脈形態(tài)學(xué)變量參考Nie等［8］對CSFP管腔結(jié)構(gòu)的研究引入兩個(gè)變量：血管直徑及遠(yuǎn)端分支數(shù)。其中近段是指距離冠狀動脈開口3 mm處的直徑，中段指第1分支分出后3 mm的管腔直徑。遠(yuǎn)端分支數(shù)定義為冠狀動脈遠(yuǎn)端直徑＞1 mm的血管數(shù)量。以上解剖學(xué)參數(shù)的平均值為3個(gè)心外膜冠狀動脈參數(shù)總和的平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用S PSS 2 2.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用GraphPad Prism 7.0軟件進(jìn)行圖形繪制。先用Kolmogorov-Smirnov（K）檢驗(yàn)檢查數(shù)據(jù)是否為正態(tài)分布。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用（±s>）表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較使用卡方檢驗(yàn)。采用二元logistic回歸模型分析影響CSFP的臨床危險(xiǎn)因素。對于相關(guān)性分析，正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較（表1）

CSFP組同型半胱氨酸［（22.07±7.27）mmol/L比（18.16±6.63）mmol/L］、中性粒細(xì)胞百分比［（44.40±15.60）%比（35.43±12.49）%］、淋巴細(xì)胞百分比［3.65%（1.32%，24.65%）比1.80%（1.02%，6.22%）］、MPV［（13.17±1.82）fl比（12.20±1.57）fl］、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）［（14.17±2.17）fl比（13.21±2.42）fl］均顯著高于對照組，三酰甘油［（3.05±1.37）mmol/L比（3.44±1.36）mmol/L］、纖維蛋白原［（2.65±0.68）g/L比（2.86±0.66）g/L］顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組年齡、男性、吸煙、高血壓病、糖尿病、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、血糖、膽固醇、尿酸、肌酐、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組冠狀動脈造影和形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)（表2）

CSFP組LAD、LCX、RCA的TFC、cTFC和平均cTFC均大于27幀，符合CSFP診斷標(biāo)準(zhǔn)，且顯著高于對照組（P＜0.05）。CSFP組術(shù)中收縮壓和舒張壓均低于對照組（P＜0.05），左主干（left main coronary artery，LM）直徑、LAD近段直徑、LAD中段直徑、LCX近段直徑、LCX中段直徑、RCA近段直徑、RCA中段直徑、冠狀動脈近段平均直徑、冠狀動脈中段平均直徑、冠狀動脈平均直徑均大于對照組（P＜0.05），LAD遠(yuǎn)端分支數(shù)、 LCX遠(yuǎn)端分支數(shù)、RCA遠(yuǎn)端分支數(shù)和平均遠(yuǎn)端分支數(shù)均少于對照組（均P＜0.05）。

2.3 CSPF組累及血管數(shù)和各分支血管比例

CSFP組單支冠狀動脈血流減慢占9%，2支冠狀動脈血流減慢占48%，3支冠狀動脈血流減慢占43%。其中累及LAD血流減慢占96%，RCA血流減慢占90%，LCX血流減慢占50%。

表2 兩組冠狀動脈造影和形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)比較（x-±s）

2.4 CSFP危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析（表3）

將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入二元logistic回歸模型，結(jié)果顯示：同型半胱氨酸（OR1.077，95%CI1.034～1.123，P＜0.001）、中性粒細(xì)胞百分比（OR1.064，95%CI1.032～1.097，P＜0.001）、PDW（OR1.194，95%CI1.051～1.356，P=0.006）、MPV（OR1.338，95%CI1.127～1.588，P=0.001）是預(yù)測CSFP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.5 相關(guān)性分析

冠狀動脈形態(tài)學(xué)參數(shù)與平均cTFC的線性相關(guān)分析見圖1。如圖1所示，冠狀動脈平均直徑與平均cTFC均呈顯著正相關(guān)（r=0.583，均P＜0.05），冠狀動脈平均遠(yuǎn)端分支數(shù)與平均cTFC呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.508，P＜0.05）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，同型半胱氨酸、中性粒細(xì)胞百分比、PDW和MPV是預(yù)測CSFP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。冠狀動脈平均cTFC與冠狀動脈直徑呈顯著正相關(guān)，與冠狀遠(yuǎn)端分支數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)。

研究表明CSFP發(fā)病率為1%～7%［9］。此前已有研究就CSFP的臨床危險(xiǎn)因素和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述［10］，發(fā)現(xiàn)CSFP的發(fā)生與炎癥［11］、內(nèi)皮功能障礙［12］、血小板活化［13］、血細(xì)胞改變［14］、動脈粥樣硬化［15］等有密切關(guān)系。CSFP的發(fā)病機(jī)制目前研究仍然未能闡明，多數(shù)研究表明，CSFP的病理基礎(chǔ)為CMD［16］。有研究表明，CMD微血管存在內(nèi)皮損傷、血管重構(gòu)、微血栓和炎癥浸潤［17-18］。結(jié)合本研究結(jié)果，CSFP組冠狀動脈直徑增大和遠(yuǎn)端分支數(shù)減少可能是CMD的表現(xiàn)，與微循環(huán)阻力增高有關(guān)。同時(shí)CSFP組中性粒細(xì)胞百分比、同型半胱氨酸、PDW、MPV均顯著升高，推測CSFP可能存在微血管炎癥［19］、內(nèi)皮損傷［20］和血栓栓塞，遠(yuǎn)端分支數(shù)減少和冠狀動脈直徑增大可能是CSFP的形態(tài)學(xué)特征。

CSFP冠狀動脈直徑增大和遠(yuǎn)端血管分支數(shù)減少與平均cTFC顯著相關(guān)，可能與炎癥、內(nèi)皮損傷和血栓形成有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈擴(kuò)張與炎癥有關(guān)，如Brunetti等［21］研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈擴(kuò)張患者TIMI血流減慢，有更高水平的白介素-1β、白介素-10和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子表達(dá)。張述良等［22］通過對冠狀動脈管腔特征的研究發(fā)現(xiàn)，左、右冠狀動脈管徑的增大可能在CSFP的發(fā)生發(fā)展中起到促進(jìn)作用。CSFP患者不僅表現(xiàn)為冠狀動脈擴(kuò)張，而且表現(xiàn)為頸動脈擴(kuò)張［23］。冠狀動脈擴(kuò)張與血管內(nèi)皮損傷和功能障礙有關(guān)［24］。CSFP冠狀動脈直徑增大考慮與炎癥和內(nèi)皮損傷有關(guān)，是CSFP的冠狀動脈形態(tài)學(xué)特征之一。此外，人體研究發(fā)現(xiàn)，CSFP患者靜息時(shí)微血管阻力增加，這與內(nèi)皮損傷有關(guān)［23］。內(nèi)皮損傷可激活血小板，引起血小板活化［25］。內(nèi)皮損傷和血小板活化后引起微血管血栓和栓塞。長期的微小動脈炎癥、痙攣、栓塞會引起血管重塑導(dǎo)致動脈遠(yuǎn)端血管稀少［26］。Nie等［8］發(fā)現(xiàn)，除冠狀動脈管徑對CSFP組TIMI血流有影響外，血管扭曲度增大和遠(yuǎn)端血管分支稀少也是CSFP的預(yù)測因素。故遠(yuǎn)端血管分支數(shù)減少是CSFP的另一形態(tài)學(xué)特征。就流體力學(xué)而言，伯努利連續(xù)性方程描述流速v和橫截面s之間的關(guān)系，得出Q=sv=常量，在流量Q恒定的情況下，橫截面s越大，流速v越小。如果把冠狀動脈血流比作理想流體，帶入上述方程則可以解釋冠狀動脈內(nèi)徑增大可引起冠狀動脈血流減慢。由此可見，冠狀動脈直徑增大和遠(yuǎn)端分支數(shù)減少是CSFP的形態(tài)學(xué)特征，炎癥、內(nèi)皮損傷和血栓栓塞可能參與其中。

表3 CSFP 危險(xiǎn)因素的二元logistic 回歸分析

圖1 冠狀動脈平均直徑（圖A）、平均遠(yuǎn)端分支數(shù)（圖B）與平均cTFC的相關(guān)性

中性粒細(xì)胞百分比是炎癥的特異性指標(biāo)，其升高主要見于細(xì)菌感染性疾病，也可見于應(yīng)急反應(yīng)、中毒、組織損傷等其他非感染性疾病。研究表明，CSFP患者血清中性粒細(xì)胞百分比增高［27］。本研究也發(fā)現(xiàn)，CSFP組中性粒細(xì)胞百分比較對照組高，但未超過正常上限，說明CSFP炎癥程度不高［28］。同型半胱氨酸升高與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)［29］，可導(dǎo)致高血壓病、冠心病和腦血管疾病。血清同型半胱氨酸升高對CSFP有顯著的預(yù)測價(jià)值［30］。PDW和MPV與血小板的成熟度有關(guān)，其血漿水平升高是血小板活化的表現(xiàn)形式［31］，也與炎癥有關(guān)［32］，血漿水平升高提示血栓形成概率較大。Seyyed-Mohammadzad等［13］研究發(fā)現(xiàn)MPV、PDW血小板比例與CSFP的存在和程度有關(guān)，MPV和PDW是CSFP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究發(fā)現(xiàn)，基線MPV升高是CSFP存在和程度的獨(dú)立預(yù)測因子［33］。炎癥與冠狀動脈擴(kuò)張、MPV增大均有關(guān)［34］，可能是CSFP患者內(nèi)皮損傷和MPV增高的關(guān)鍵。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，CSFP組纖維蛋白原減少，結(jié)合血漿PDW和MPV升高，考慮纖維蛋白原減少可能為血栓形成過程中消耗所致。有趣的是，兩組在吸煙、高血壓病、高膽固醇和高尿酸等血管內(nèi)皮損傷危險(xiǎn)因素之間無差別，提示血管內(nèi)皮損傷不是CSFP的始動因素，可能是一種結(jié)局表現(xiàn)。結(jié)合本研究結(jié)果，考慮炎癥可能是CSFP發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。

本研究推測CSFP發(fā)生的關(guān)鍵因素為炎癥，伴隨有血管內(nèi)皮損傷和血小板活化，引起微血管血栓形成或栓塞，最終導(dǎo)致微循環(huán)阻力增高引起冠狀動脈血流減慢。冠狀動脈直徑增大和遠(yuǎn)端分支數(shù)減少可能是CSFP的形態(tài)學(xué)特征。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸、中性粒細(xì)胞百分比、PDW和MPV是預(yù)測CSFP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，冠狀動脈直徑和遠(yuǎn)端分支數(shù)與平均cTFC密切相關(guān)。本研究尚存在不足：既往研究發(fā)現(xiàn)的部分危險(xiǎn)因素在本試驗(yàn)中未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與納入的樣本量較少、研究中男性較多有關(guān)，未能體現(xiàn)出性別和吸煙對CSFP的影響；此外，本試驗(yàn)缺乏炎癥、內(nèi)皮損傷和血小板活化相關(guān)的血清特異標(biāo)志物，無法進(jìn)一步揭示結(jié)果間的因果聯(lián)系。以上不足將在后續(xù)的研究中加以改正。