柯俊松 楊文學(xué) 張鴻宇 黃俊 呂平 陳 徐凱

藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）的出現(xiàn)，使得術(shù)后再狹窄率及支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險顯著下降，明顯改善了介入治療的遠(yuǎn)期預(yù)后，但是永久支架置入可能導(dǎo)致血管炎性反應(yīng)、支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成及支架區(qū)域血管生理功能的部分喪失等遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生［1-2］。裸金屬支架的這些局限性或許可以通過生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffold，BVS）來改善。

BVS具有支架吸收和血管功能恢復(fù)的特性，是冠心病治療的重大創(chuàng)新。全新的理念使其成為介入心臟病學(xué)領(lǐng)域的熱門話題。BVS在介入術(shù)后的一定時間內(nèi)，支架保持完整性使動脈血管得到機(jī)械性支撐，避免經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）術(shù)后病變回縮及急性閉塞，并借助洗脫出的藥物預(yù)防冠狀動脈再狹窄；在置入支架術(shù)后數(shù)個月，支架結(jié)構(gòu)開始緩慢分解，最終完全被組織吸收，動脈血管結(jié)構(gòu)及舒縮功能得到恢復(fù)［3］。從理論上來講，BVS可以恢復(fù)治療部位靶血管的舒縮功能、降低晚期支架內(nèi)血栓形成及支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率、穩(wěn)定斑塊、支架吸收后行冠狀動脈旁路移植術(shù)等優(yōu)勢［4］。

多項臨床研究中BVS在靶血管心肌梗死、臨床驅(qū)動的靶病變再次血運重建、支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率均高于DES，故對其有效性及安全性提出了一定的擔(dān)憂［5-6］。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是PCI適應(yīng)證之一。但BVS在AMI的可行性和療效報道較少，目前尚缺少BVS應(yīng)用于AMI的大樣本和長期臨床隨訪數(shù)據(jù)。本研究對BVS與DES在AMI應(yīng)用中的臨床結(jié)局進(jìn)行了薈萃分析，從而為臨床決策提供參考。

1 對象與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索時限為2006年1月至2020年1月，計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science及一些網(wǎng)站（https：//www.clinicaltrials.gov/）。單獨使用下列醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題，并以不同的組合方式使用。檢索詞包括acu te corona r y syndromes； acute myocardial infarction； ST-segment elevation myocardial infarction； bioresorbable vascular scaffold（s）； bioresorbable scaffold（s）； bioabsorbable scaffold（s）；bioabsorbable stent（s）.以PubMed為例，檢索策略包括：（acute coronary syndromes）OR（acute myocardial infarction）OR（ST-segment elevation myocardial infarction） AND［bioresorbable vascular scaffold（s）］OR ［bioresorbable scaffold（s）］OR［bioabsorbable scaffold（s）］OR［bioabsorbable stent（s）］

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）納入的研究為隨機(jī)對照試驗或觀察性研究；（2）納入研究的對象為接受PCI的AMI患者；（3）干預(yù)措施為比較Absorb BVS與DES的安全性及有效性；（4）至少有以下1項臨床終點指標(biāo)：靶病變血運重建、明確/可能的支架內(nèi)血栓形成、全因死亡、心原性死亡、靶血管心肌梗死、設(shè)備相關(guān)的復(fù)合終點；（5）納入研究的隨訪時間12～36個月，如果一項研究有多個不同隨訪長度，則納入隨訪時間最長文獻(xiàn)資料。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）個案報道、綜述、Meta分析等；（2）支架具體信息不明確的研究；（3）無法提取臨床終點數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（4）隨訪時間＜1年或＞3年。

1.2 臨床終點

主要有效終點為靶病變血運重建；主要安全終點為明確的/可能的支架內(nèi)血栓形成。次要終點包括靶血管心肌梗死、全因死亡、心原性死亡、設(shè)備相關(guān)的復(fù)合終點（包括心原性死亡、靶血管心肌梗死、臨床驅(qū)動的靶病變再次血運重建）。靶病變血運重建定義為靶病變?nèi)魏沃貜?fù)的血運重建。明確/可能的支架內(nèi)血栓形成按美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會進(jìn)行分類［7］。

1.3 資料提取

2名研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評估，當(dāng)2名研究員意見產(chǎn)生分歧時，應(yīng)與第3名研究者討論決定。提取包括所納入研究基本情況、研究對象基線特征、臨床結(jié)局等。

1.4 質(zhì)量分析

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊［8］對隨機(jī)對照試驗進(jìn)行質(zhì)量評估，用Newcastle- Ottawa Scale量表［9］對觀察研究進(jìn)行質(zhì)量評估。隨機(jī)對照試驗的偏倚風(fēng)險評估包括以下指標(biāo)：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）對研究者和受試者實施盲法；（4）研究結(jié)局盲法評價；（5）研究數(shù)據(jù)完整性；（6）選擇性報告。觀察性研究的偏倚評估包括：（1）選擇；（2）基于設(shè)計或分析所得的可比性；（3）結(jié)局。使用漏斗圖分析評估主要終點事件的發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用Stata 12.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，本研究的臨床終點為二分類變量，合并二分類數(shù)據(jù)后，對效應(yīng)量及相應(yīng)可信區(qū)間進(jìn)行Meta分析，并能得到Q統(tǒng)計量和I2統(tǒng)計量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。效應(yīng)量采用相對危險度（ relative risk，RR）及其95%CI進(jìn)行描述。對納入研究間的異質(zhì)檢驗進(jìn)行分析，檢驗水準(zhǔn)為α=0.1，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若P＞0.1，I2≤50%，表示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1，且I2＞50%，表示各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并通過亞組分析和敏感性分析探尋異質(zhì)性來源。通過比較選用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，觀察研究效應(yīng)值的變化，以檢驗研究的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及納入研究特點

使用關(guān)鍵詞檢索數(shù)據(jù)庫及其他來源共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1728篇，去掉重復(fù)后獲得842篇，閱讀標(biāo)題和摘要排除826篇，閱讀全文后獲得文獻(xiàn)6篇（圖1），最終納入4個研究：ISAR-Absorb MI［10］，TROFI Ⅱ［11-12］，STEMI FIRST［13］，BVS EXAMINTION［14-15］。研究對象總計1335例，其中BVS組709例，DES組626例。每項研究規(guī)定的雙重抗血小板治療的持續(xù)時間至少為12個月。表1是納入研究的主要特點。表2是兩組患者的基線特征比較。表3是兩組患者介入治療情況。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量評價見表4～5。所有納入的研究均為高質(zhì)量研究，偏倚風(fēng)險低。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 靶病變血運重建 4個研究［10，12-14］報告了靶病變血運重建，包括1329例患者（BVS組為703例，DES組為626例），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（3.4%比1.9%，RR1.59，95%CI0.82～3.10，P=0.337）。分別對隨機(jī)對照研究（RR1.11，95%CI0.43～2.87，P=0.303）與觀察性研究（RR2.21，95%CI0.85～5.74，P=0.238）進(jìn)行分析，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的主要特點

2.3.2 明確/可能的支架內(nèi)血栓形成 3個研究［10，12，15］報告了明確/可能的支架內(nèi)血栓，包括總共1033例患者（BVS組為558例，DES組為475例），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.9%比1.9%，RR1.56，95%CI0.70～3.46，P=0.685）。隨機(jī)對照研究（RR1.11，95%CI0.28～4.45，P=0.525）兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖3）。

表2 納入研究的基線特征

表3 納入研究介入情況

2.3.3 靶血管心肌梗死 3個研究［10，12，14］報告了靶血管心肌梗死，包括總共1033例患者（BVS組558例，DES組475例），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（1.6%比1.7%，RR1.05，95%CI0.41～2.67，P=0.667）。隨機(jī)對照研究（RR0.62，95%CI0.14～2.76，P=0.872）兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）。

表 4 納入觀察性研究的質(zhì)量評價

2.3.4 全因死亡率 3個研究［10，12，13］報告了全因死亡，包括總共749例患者（BVS組為419例，DES組為336例），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.9%比 2.1%，RR1.35，95%CI0.52～3.45，P=0.871）。隨機(jī)對照研究（RR1.67，95%CI0.45～6.23，P=0.853）兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖5）。

2.3.5 心原性死亡 4個研究［10，12-14］報告了心原性死亡，包括總共1335例患者（BVS組709例，DES組626例）。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.1%比1.6%，RR1.29，95%CI0.59～2.80，P=0.778）。分別對隨機(jī)對照研究（RR1.67， 95%CI0.42～6.68，P=0.361）與觀察性研究（RR1.14， 95%CI0.44～2.92，P=0.677）進(jìn)行分析，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（圖6）。

圖2 靶病變血運重建

圖3 明確/可能的支架內(nèi)血栓形成

圖5 全因死亡

圖6 心原性死亡

2.3.6 設(shè)備導(dǎo)致的復(fù)合終點 4項研究［10，12-13，15］報道了設(shè)備導(dǎo)致的復(fù)合終點，包括1335例患者（BVS組709例，DES組626例）。兩組比較發(fā)生設(shè)備導(dǎo)致的復(fù)合終點的風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)意義（6.3%比4.5%，RR1.37，95%CI0.87～2.16，P=0.425）。分別對隨機(jī)對照研究（RR1.08，95%CI0.51～2.28，P=0.446）與觀察性研究（RR1.58，95%CI0.88～2.80，P=0.200）進(jìn)行分析，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（圖7）。

2.4 亞組分析及敏感性分析

亞組分析發(fā)現(xiàn)，原始研究的類型不同，未帶來明顯的異質(zhì)性。通過比較不同效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型，研究結(jié)果變化無統(tǒng)計學(xué)意義，提示研究結(jié)果相對穩(wěn)定。

2.5 報告偏倚

以靶病變血運重建、明確/可能的支架內(nèi)血栓形成、設(shè)備導(dǎo)致的復(fù)合終點等指標(biāo)繪制漏斗圖（圖8），并針對其對稱性進(jìn)行 Egger 及Begg 檢驗（表6），結(jié)果顯示靶病變血運重建、明確/可能的支架內(nèi)血栓形成、設(shè)備導(dǎo)致的復(fù)合終點指標(biāo)對應(yīng)的研究均無明顯報告偏倚。

3 討論

本研究是關(guān)于BVS在治療AMI臨床結(jié)局中的薈萃分析。本研究表明在治療AMI時，相對于BVS較DES在靶病變血運重建、明確/可能的支架內(nèi)血栓形成、全因死亡率、心原性死亡、靶血管心肌梗死以及設(shè)備導(dǎo)致的復(fù)合終點的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？偟膩碚f，BVS的安全性及有效性并不劣于DES。 因此，進(jìn)一步的改善長期臨床結(jié)局似乎是接下來BVS相關(guān)領(lǐng)域研究的重點。

BVS臨床結(jié)局可能與其應(yīng)用的每個步驟都有相關(guān)性，即與從支架設(shè)計到置入部位的程序細(xì)節(jié)和置入血管特性都有密切的相關(guān)性［17］。Absorb BVS支架小梁厚度為150 μm，而第二代DES的厚度約為80 μm。厚厚的支架容易突入管腔擾動血流，造成血液層流丟失，形成振蕩剪切應(yīng)力區(qū)，從而促進(jìn)血小板激活引起支架絲周圍血栓級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血栓的形成［18］。在ABSORB China研究［19］中，BVS取得較好的臨床結(jié)局可能跟其納入研究的患者極小血管（＜2.25 mm）的比例低有一定的相關(guān)性。BVS在機(jī)械性能方面，如順應(yīng)性、通過性和可延展性均不及DES?？紤]到BVS的特性，置入策略對臨床結(jié)局至關(guān)重要。研究者發(fā)現(xiàn)BVS置入需要特殊的技術(shù)來保證療效，即PSP策略，包括充分的預(yù)擴(kuò)張、置入與血管直徑匹配的支架、充分的后擴(kuò)張［20］。為評估置入策略與臨床結(jié)局的關(guān)系，Puricel等［21］將來自ABSORB-Ⅳ試驗和COMPARE- ABSORB試驗的數(shù)據(jù)匯總在一起進(jìn)行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)優(yōu)化患者、病變的選擇和手術(shù)技術(shù)是改善BVS臨床結(jié)局的有效方法。從患者角度來說，糖尿病、腎功能不全、左心室射血分?jǐn)?shù)降低、血液高凝狀態(tài)等都是影響支架置入術(shù)后療效的因素［22］。此外，利用光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）來引導(dǎo)BVS的置入，可以對病變血管進(jìn)行顯微觀察，從而更好地置入支架。OCT的使用可以準(zhǔn)確評估支架和血管置入后的情況，減少不良事件的發(fā)生率［23］。

表5 納入隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量評價

表6 漏斗圖對稱性檢驗

圖7 設(shè)備導(dǎo)致的復(fù)合終點

圖8 不同結(jié)局指標(biāo)納入研究的漏斗圖 A.靶病變血運重建；B.明確/可能的支架內(nèi)血栓；C.設(shè)備導(dǎo)致的復(fù)合終點

來自ABSORB系列研究的薈萃分析顯示在BVS置入后的2年、3年靶病變血運重建和支架內(nèi)血栓形成發(fā)生風(fēng)險較DES增加［23-24］。這與本研究結(jié)論有所不同。鑒于AMI患者病情危重、并發(fā)癥多、死亡率高、血栓負(fù)荷重，該類患者被排除在很多大型臨床隨機(jī)對照試驗之外。然而，AMI患者代表一個特別的群體，或許能從BVS置入中獲得更大的益處。首先，罪犯病變往往位于冠狀動脈的近端，其中生理血管運動的恢復(fù)可能有更大的作用［24］。其次，AMI病變的易損斑塊常表現(xiàn)為覆蓋有薄纖維帽的大壞死核［25］。另外，對于年輕的AMI患者，冠狀動脈疾病范圍較小，預(yù)期壽命較長，對患者將來可能需要的PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù)無影響，而BVS可以恢復(fù)血管舒縮功能、穩(wěn)定斑塊的功能似乎可以解決這些問題。

鑒于ABSORB系列研究的負(fù)面結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局已將BVS的使用限制在臨床試驗中。然而，對BVS的探索并沒有停止。新一代BVS支架更小，吸收更快，機(jī)械性能更加優(yōu)越。一些新型的BVS在臨床試驗中也顯示出令人鼓舞的結(jié)果。隨訪24個月的BIOSOLVE-Ⅱ研究［26］中，DREAMS 2G BVS的靶病變血運重建為3.4%，支架內(nèi)血栓形成為0。BVS STEMI STRATEGY-IT Prospective Registry試驗［27］是一項前瞻性的多中心研究，對505例AMI患者進(jìn)行PCI，并按照專門的置入方案進(jìn)行，1年隨訪設(shè)備導(dǎo)致的復(fù)合終點發(fā)生率為1.2%，支架血栓為0.4%。該研究的3年隨訪結(jié)果尚未公布，值得期待。

本研究的局限性：（1）納入的研究有2項研究為觀察性研究，可能存在一些潛在的偏倚未被發(fā)現(xiàn)；（2）文獻(xiàn)的隨訪時間不統(tǒng)一，使得納入的研究存在選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚的可能性；（3）在納入的研究中，常規(guī)冠狀動脈成像是不必要的，因此，不可能區(qū)分成功和不成功的支架置入；（4）這項薈萃分析是基于匯總的數(shù)據(jù)，并分享了原始試驗的可能局限性。

薈萃分析顯示，BVS治療AMI的有效性與安全性不劣于DES。總的來說，使支架具有更薄的骨架和更優(yōu)越的機(jī)械性能，加上優(yōu)越的置入技術(shù)（理想情況下是血管內(nèi)成像引導(dǎo)），才能發(fā)揮其潛在的長期優(yōu)勢。BVS 在AMI中的安全性和有效性仍然需要更長時間的、大量的臨床研究來論證。BVS具有誘導(dǎo)冠狀動脈重建術(shù)后血管解剖和功能恢復(fù)的潛力，是介入心臟病學(xué)中一個重大創(chuàng)新，盡管目前存在缺陷，但巨大的應(yīng)用前景必然使其成為未來心血管領(lǐng)域的研究熱點。