王奕丹 代建南 房超 于波

1 吸煙及急性ST 段抬高型心肌梗死的流行病學特點

從國際上來看，美國自1965年以來，成人吸煙率下降了約三分之二［1］。2018年，18歲以上的美國成年人中有13.7%的人吸煙，是1965年以來最低水平［1］。2006年至2014年，歐盟27國實施全面的煙草控制政策，在控制吸煙和提高人口戒煙率方面起到了積極作用。2014年，歐盟27國吸煙率為25.4%。2006年至2014年，歐盟27國吸煙率下降了13.9%［2］。然而，在過去十年中，法國、葡萄牙和斯洛文尼亞的吸煙人數(shù)有所增加。2014年，歐盟27國的戒煙率為44.2%［2］。在中國，吸煙仍是一個重要的公共衛(wèi)生問題，世界上大約三分之一的煙草是在中國生產和消費的。吸煙使中國人均壽命下降，盡管已采取了煙草控制政策，中國的吸煙率仍然居高不下。研究顯示，2011年中國有3.5億吸煙者和7.4億被動吸煙者，年輕人和女性的吸煙率呈持續(xù)上升趨勢［3］。中國成年男性吸煙率位居世界前列且仍在增加。

吸煙是公認的冠心病以及急性心肌梗死可防可控的危險因素。普通人群的吸煙率為22.0%，而急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者群體的吸煙率則為47.3%，并且吸煙對年輕人（＜50歲）的危害最大［4］。研究發(fā)現(xiàn)，與不吸煙的同齡人相比，50歲以下的吸煙者患STEMI的風險會增加8.47倍（95%CI6.80～10.54），50～65歲和65歲以上的吸煙者患STEMI的風險會增加5.20倍（95%CI4.76～5.69）和3.10倍（95%CI2.67～3.60）［4］。我國STEMI發(fā)病率仍呈上升趨勢，目前盡管在STEMI患者中雙聯(lián)抗血小板治療比率、急診介入診治水平、支架置入治療等方面已經(jīng)取得很大的進步和提高，但我國STEMI救治效果仍不顯著，并發(fā)癥的發(fā)生率仍居高不下，救治能力和水平還需進一步提高。

2 吸煙在冠狀動脈粥樣硬化形成中的影響和作用

吸煙是冠心病的主要危險因素。既往研究顯示，吸煙能加速冠狀動脈斑塊進展，促進血管內皮損傷及血栓形成，進而增加冠心病的風險［5］。冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展離不開血管舒縮功能障礙、炎癥和脂質結構的改變。這些會先于冠狀動脈粥樣硬化的病理表現(xiàn)而出現(xiàn)。

2.1 血管舒縮功能障礙

血管舒張功能障礙是冠狀動脈粥樣硬化變化的最早表現(xiàn)之一。研究表明，吸煙與血管舒張功能下降有關［6］。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙會損害大血管床和微血管床中的內皮依賴性血管舒張（endothelium-dependent vasodilatation，EDV）功能，使一氧化氮（nitric oxide，NO）有效性降低，從而改變血管內皮細胞舒張功能［7］。NO是一種血管調節(jié)分子，有助于調節(jié)炎癥，參與白細胞黏附，促進血小板活化和血栓形成［8］。因此，吸煙對NO生物合成過程的改變可能對冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展產生影響。

2.2 炎癥

炎癥調節(jié)斑塊生物學的各個方面，觸發(fā)冠狀動脈粥樣硬化的血栓并發(fā)癥。無論男女，吸煙與多種炎癥標志物（包括C反應蛋白、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子）水平的升高有關［9］。內皮細胞表達的黏附分子的發(fā)現(xiàn)，為了解冠狀動脈粥樣硬化病變的開始提供了重要的見解。吸煙可活化致冠狀動脈粥樣硬化分子，使細胞間的黏附作用發(fā)生改變［6］。因此，吸煙促進了炎癥反應的發(fā)生。

2.3 脂質結構的改變

吸煙可以促進冠狀動脈粥樣硬化的部分原因是它對血脂的影響。吸煙對三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平的不利影響，是導致吸煙者血脂相關指標升高的原因［10］。

Frei等［11］觀察到人血漿若暴露于香煙煙霧中會引起血漿低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的氧化修飾。此外動物實驗表明，在高脂血癥兔模型中注射香煙提取物，通過氧化修飾LDL會加速冠狀動脈粥樣硬化。與從非吸煙者中分離出的內皮細胞相比，從吸煙者體內分離出的內皮細胞明顯增加了LDL的氧化修飾［12］。

2.4 血小板功能障礙

通過從吸煙者分離出的血小板可以發(fā)現(xiàn)，吸煙能夠促進活化血小板的增加和血小板自發(fā)聚集［13］。吸煙可能降低來源于血小板的NO的有效性，降低血小板接觸外源性NO的敏感性，導致血小板功能的激活和血小板與血小板之外物質的黏附增加［14］。

2.5 抗血栓和血栓形成前因子的改變

目前吸煙者的纖維蛋白原水平較高，這與吸煙量有關。組織因子（tissue factor，TF）和TF通路抑制劑-1（TF pathway inhibitor 1，TFPI-1）的改變以及由此引起的血栓形成也已被證實。人臍靜脈內皮細胞在慢性吸煙者血清中表現(xiàn)為TFPI-1水平顯著降低、TF水平相對較高［15］。此外，較高的紅細胞計數(shù)、血細胞比容、血液黏度和持續(xù)的炎癥增強了與吸煙相關的血栓形成前過程［14］，這會導致血小板功能改變、抗血栓形成/血栓形成前因子變化和纖溶因子水平異常。

2.6 纖維蛋白溶解的變化

在經(jīng)過藥物刺激后從肱動脈和冠狀動脈分離的樣本中，吸煙者血漿組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）抗原水平和活性降低［16］。該機制可促進血栓的形成及聚集，限制其有效溶解。因此，吸煙與血栓止血功能失調相關。

3 吸煙對STEMI 發(fā)生的影響和作用

吸煙會導致冠狀動脈疾病和冠狀動脈血栓形成的發(fā)生和發(fā)展。吸煙具有很強的促進血栓形成，造成管腔嚴重狹窄的效應。嚴重的管腔狹窄是STEMI發(fā)生的重要原因。吸煙者發(fā)生STEMI的概率高于非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI），并且吸煙者STEMI發(fā)生的時間比非吸煙者約早10年［17］。這進一步說明了吸煙者有更早并更易患STEMI而非NSTEMI的特征，也拓展了臨床醫(yī)師對吸煙與STEMI發(fā)生關系的認識。同時，也為之后有關吸煙者發(fā)生STEMI的預后研究及有關吸煙的STEMI患者治療策略的研究打下了基礎。與非吸煙者相比，吸煙者在各個年齡段患STEMI的風險都會增加［4］?；加蠸TEMI的吸煙者更年輕，患高血壓病和糖尿病的概率較非吸煙者更低，患高膽固醇血癥的概率也較非吸煙者更低，病理學和影像學研究都發(fā)現(xiàn)STEMI中的斑塊侵蝕患者吸煙率明顯較高［18-19］。

3.1 吸煙對斑塊破裂的作用

斑塊破裂是冠狀動脈血栓形成的主要原因，約75%的STEMI患者由斑塊破裂導致［20］。其病理學特征為：大的壞死核和纖維帽被巨噬細胞和淋巴細胞浸潤，血栓下面覆蓋壞死核的纖維帽破裂并連續(xù)性中斷，破裂處纖維帽內的平滑肌細胞含量稀疏［6］。既往研究認為，斑塊破裂是導致冠狀動脈性猝死的關鍵事件［21］。吸煙是斑塊破裂的促發(fā)因素，吸煙者斑塊的細胞外脂質含量遠高于非吸煙者，這表明吸煙對斑塊脂質組成乃至斑塊穩(wěn)定性都有不利影響，并且冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展隨著吸煙的累積和強度的增加而增強［22］。此外，吸煙會加重斑塊炎癥和新生血管形成，從而造成斑塊內出血，進而壞死核增大，引發(fā)斑塊破裂［23］。吸煙會引起交感神經(jīng)興奮，引發(fā)血壓、脈率升高和血管痙攣，由此可能會在易損斑塊附近形成一個高機械應力區(qū)。以上因素都可能導致斑塊不穩(wěn)定，從而導致斑塊破裂。

3.2 吸煙對斑塊侵蝕的作用

約25%的STEMI患者是由于斑塊侵蝕繼發(fā)急性冠狀動脈血栓形成所致［20］。病理學上，斑塊侵蝕的定義為：血栓下覆的斑塊纖維帽連續(xù)性完整，侵蝕部位無內皮細胞，管壁富含平滑肌細胞和蛋白聚糖，炎癥細胞少見。斑塊侵蝕高度依賴于血栓形成，并且在吸煙者中增加［6］。歐洲心臟病學雜志最近利用光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）研究表明，目前吸煙是冠狀動脈斑塊侵蝕的主要危險因素，尤其是女性［24］。斑塊侵蝕在＜50歲的絕經(jīng)前吸煙女性中更為常見［6］。

4 吸煙對STEMI 患者預后的影響

近年來關于吸煙對STEMI患者預后的研究（表1）主要聚焦于：吸煙與STEMI患者的預后是否相關、吸煙的STEMI患者對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）及藥物治療的反應是否與非吸煙者不同，以及藥物治療能否改善吸煙的STEMI患者預后。

4.1 吸煙與STEMI患者的預后相關性

近年來有關吸煙與STEMI患者預后的主要研究顛覆了過去29年里被廣泛討論的“吸煙者悖論”，即在美國心臟學會發(fā)表的一項研究首次觀察到，吸煙的心臟病患者血運重建或心肌梗死的預后更好［25］。近年研究表明，吸煙狀態(tài)對STEMI的預后無顯著影響［26］。吸煙與STEMI后發(fā)生的死亡或再梗死不相關［27］，與STEMI中主要不良心臟事件［28］、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)病率［29］、1年全因死亡率均無關［30］。這些研究都表示可以通過基線風險特征的差異來解釋吸煙者悖論。進一步的研究表明，吸煙者較非吸煙者預后差。2019年Haig等［31］對急性STEMI患者的吸煙狀況、心肌再灌注損傷的病理生理學和預后進行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與急性炎癥加重、梗死后出血和長期心臟不良結局相關。在急性事件發(fā)生后的幾天中，吸煙者第1天會出現(xiàn)更明顯的全身炎癥。在進一步進行的多變量分析中，吸煙者第2天發(fā)生心肌出血的可能性比不吸煙者增加3倍，并且與梗死面積（infarct size，IS）無關。心臟磁共振發(fā)現(xiàn)，心肌出血作為微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO）一種更嚴重的表現(xiàn)形式，大多伴隨著MVO的發(fā)生，是一個比微血管梗阻更強的不良預后的決定性因素。在平均4年的隨訪中，目前吸煙使全因死亡或心力衰竭的風險增加2倍。此研究還進一步提出了心肌梗死后炎癥和不可逆心肌出血是吸煙者長期不良預后的驅動因素。Gennaro等［29］入選了來自INFUSEAMI注冊研究中接受首次PCI術的447例早期STEMI患者，通過探討吸煙對接受首次PCI術的早期STEMI患者IS和MACE的影響，得出了吸煙與血管風險增加有關。盡管PCI取得了成功，在30 d內，吸煙者心臟磁共振評估IS和左心室功能也與非吸煙者相似，但之后更有可能發(fā)生梗死區(qū)內的微血管病變，使STEMI患者長期風險增加。Redfors等［30］入選了2564例STEMI患者，評估了吸煙與IS、MVO和STEMI預后不良間的關系，研究表明，雖然吸煙與1年全因死亡率、IS、MVO均無關，但是吸煙與STEMI患者首次PCI術后預后較差有關，吸煙患者死亡或心力衰竭住院的風險更大。

表1 吸煙對STEMI 患者預后的研究

4.2 藥物治療與吸煙的STEMI患者預后的關系

盡管眾多研究表明吸煙會導致不良預后，但有研究發(fā)現(xiàn)藥物治療能使吸煙者預后有所改善。Tan等［26］團隊對來自加拿大3個?。ò泊舐允?、魁北克省和馬尼托巴省）的52個中心的1051例STEMI患者進行隨機試驗，對比了常規(guī)進行標準PCI術和溶栓治療后進行PCI術，得出了在吸煙者和非吸煙者中藥物侵入性策略都有益于治療效果的結論。Piccolo等［27］入選了3158例接受首次PCI的STEMI患者，研究了吸煙狀態(tài)與冠狀動脈內使用阿昔單抗對STEMI患者行首次PCI的影響進行評估，結果表明，在吸煙者中，冠狀動脈內注射阿昔單抗的STEMI患者，死亡或再梗死的風險較低，其原因是再梗死和支架血栓形成的風險較低。從而認為冠狀動脈內注射阿昔單抗可降低死亡或再梗死的風險，從而改善臨床結果。

5 結論

隨著國內外針對吸煙與STEMI關系研究的不斷深入，越來越多的醫(yī)師開始意識到吸煙這一危險因素對STEMI的重要性，吸煙者發(fā)生冠狀動脈事件的風險更高，預后更差。所以，吸煙人群應被給予高度重視。基于本綜述的結果，認識吸煙與STEMI的關系能使我們更好地根據(jù)發(fā)病機制制定出相關的治療策略，及時地對吸煙相關并發(fā)癥采取預防干預措施。未來仍需大量病理生理學及在體影像學證據(jù)支持吸煙對STEMI的影響機制。戒煙已被證明在任何階段都可起到降低心血管動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的作用，未來政策仍需加大控制吸煙力度，政府應給予高度重視。