占美，吳斌，陳昭燕，徐珽

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041)

肺癌是發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均居首位的腫瘤[1-2]。肺癌發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，約有一半肺癌患者年齡≥70歲，肺癌是老年人群最常見(jiàn)的腫瘤之一，且高齡肺癌患者的預(yù)后更差[1，3]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC約占80%。近年來(lái)，隨著肺癌早期篩查的普及，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)等靶向藥物、帕博利珠單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)上市，極大改善了NSCLC患者生存，提高了患者生存質(zhì)量[4-5]。目前用于肺癌的ICIs包括程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑。納武利尤單抗是在中國(guó)獲批上市的首個(gè)免疫治療藥物。截至2020年8月1日，中國(guó)已上市的PD-1抑制劑包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗。其中帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準(zhǔn)用于NSCLC患者。信迪利單抗、特瑞普利單抗暫未被NMPA批準(zhǔn)用于NSCLC。目前PD-1抑制劑被中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Joint Committee on cancer，ASCO)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)等制定的指南推薦用于IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。PD-1抑制劑是NSCLC患者應(yīng)用最多的ICIs，Keynote和CheckMate系列研究中納入的老年患者比例較低，且臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，參加臨床試驗(yàn)的患者不同于真實(shí)世界的患者，其基礎(chǔ)狀況優(yōu)于真實(shí)世界的患者。老年患者屬于用藥高風(fēng)險(xiǎn)人群，因此需整理PD-1抑制劑用于老年NSCLC的療效和安全性的研究，為臨床用藥提供參考。

PD-1抑制劑用于老年晚期NSCLC患者的文獻(xiàn)有限且零散，故筆者在本研究通過(guò)檢索文獻(xiàn)和指南，收集整理PD-1抑制劑在老年NSCLC應(yīng)用的相關(guān)研究。預(yù)檢索顯示PD-1抑制劑在老年NSCLC患者的文獻(xiàn)較少，研究間存在臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性，不具備合并進(jìn)行Meta分析的條件，故筆者在本文僅對(duì)PD-1抑制劑治療老年晚期NSCLC的臨床研究和指南中相關(guān)部分進(jìn)行描述性分析。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)納入研究中病例、干預(yù)措施及研究類型的選擇標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。雖然《中華人民共和國(guó)老年人權(quán)益保障法》規(guī)定，我國(guó)老年人的年齡起點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)是60歲。但目前對(duì)于老年患者的年齡劃分存在爭(zhēng)議，臨床實(shí)際中設(shè)定老年患者年齡起點(diǎn)一般為65～75歲。前期文獻(xiàn)分析ICIs在年齡≥75歲患者人群中的療效存在爭(zhēng)議[6-7]。故本研究納入標(biāo)準(zhǔn)為針對(duì)老年NSCLC患者的研究和指南。干預(yù)措施：PD-1抑制劑包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗。無(wú)論P(yáng)D-1抑制劑是否與化學(xué)治療(化療)等其他抗腫瘤藥物聯(lián)用均納入。研究類型：指南、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)、隊(duì)列研究、個(gè)案報(bào)道等。排除標(biāo)準(zhǔn)：僅有研究計(jì)劃、未報(bào)道研究結(jié)果的研究。

1.2資料來(lái)源與檢索策略 檢索權(quán)威腫瘤學(xué)會(huì)網(wǎng)站：CSCO、ASCO、ESMO，收集相關(guān)指南。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，制定檢索策略。檢索PubMed、Ovid (Cochrane Database of Systematic Reviews and Cochrane Central Register of Controlled Trials)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。以PubMed為例，檢索式為：(pembrolizumab or Nivolumab or Sintilimab or Camrelizumab or Toripalimab or Tislelizumab) [Title/Abstract]and(NSCLC or lung cancer)[Title/Abstract]and (older or aged or elderly) [Title/Abstract]。檢索時(shí)間截至2020年8月。

1.3數(shù)據(jù)的提取與分析 由兩名評(píng)價(jià)者背對(duì)背提取數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，如遇爭(zhēng)議，由第三名評(píng)價(jià)者裁決。文獻(xiàn)的提取信息包括研究類型、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。指南的提取信息包括推薦意見(jiàn)、證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度。

2 結(jié)果

2.1指南分析 CSCO、ASCO、ESMO均定期發(fā)布NSCLC治療指南。截至2020年8月，CSCO發(fā)表的最新涉及PD-1抑制劑用于晚期NSCLC的指南為《NSCLC診療指南》(2020版)[8]，ASCO發(fā)布的最新的涉及PD-1抑制劑用于晚期NSCLC的指南為《Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer Without Driver Alterations：ASCO and OH (CCO)Joint Guideline Update》[9]，ESMO發(fā)表最新的涉及PD-1抑制劑用于晚期NSCLC的指南為《Metastatic non-small cell lung cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up》[10-11]。

目前，CSCO、ASCO和ESMO發(fā)布的指南均基于KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-189推薦帕博利珠單抗用于不攜帶EGFR，間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)、ROS-1、BRAF基因突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。根據(jù)PD-L1的表達(dá)決定是否聯(lián)合化療。對(duì)于PD-L1高表達(dá)[腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)(tumor proportion score，TPS)≥50%]的體力活動(dòng)狀態(tài)(performance status，PS)評(píng)分在0～1分的晚期NSCLC患者的一線治療，CSCO(1A類證據(jù))、ASCO(證據(jù)質(zhì)量：高，推薦強(qiáng)度：強(qiáng))和ESMO(1A)均推薦帕博利珠單抗單藥治療，對(duì)于無(wú)PD-L1表達(dá)的PS評(píng)分在0～1分的晚期NSCLC患者的一線治療，CSCO(1A類證據(jù))、ASCO(證據(jù)質(zhì)量：中或高，推薦強(qiáng)度：強(qiáng))和ESMO(1A)均推薦帕博利珠單抗聯(lián)合化療。三大指南均根據(jù)NSCLC病理類選(鱗癌或者非鱗癌)選擇化療方案，非鱗癌患者推薦的化療方案是培美曲塞聯(lián)合鉑類，鱗癌患者推薦使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇或紫杉醇聯(lián)合鉑類的化療方案。ASCO對(duì)于不同的病理類型，證據(jù)質(zhì)量存在差異，無(wú)PD-L1表達(dá)或PD-L1低表達(dá)(1%≤TPS≤49%)的非鱗癌患者選擇帕博利珠單抗+卡鉑+培美曲塞的證據(jù)質(zhì)量是高，而無(wú)PD-L1表達(dá)或PD-L1低表達(dá)(1%≤TPS≤49%)的鱗癌患者選擇帕博利珠單抗+卡鉑+紫杉醇或者白蛋白結(jié)合型紫杉醇的證據(jù)質(zhì)量是中。對(duì)于PD-L1低表達(dá)(1%≤TPS≤49%)的PS評(píng)分在0～1分的晚期NSCLC患者，雖然均是基于KEYNOTE-042試驗(yàn)[12]，三大指南對(duì)于是否需要聯(lián)合化療，推薦意見(jiàn)存在差異。CSCO推薦帕博利珠單抗單藥治療(2A類證據(jù))[8]，ASCO推薦大多數(shù)患者可以選擇帕博利珠單抗聯(lián)合化療(證據(jù)質(zhì)量：高或中，推薦強(qiáng)度：強(qiáng))，如果患者不能接受含鉑雙藥化療，可以選擇帕博利珠單抗單藥治療(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱)。ESMO推薦PD-L1不表達(dá)或者低表達(dá)(1%≤TPS≤49%)的PS評(píng)分在0～2分的晚期NSCLC患者如果要用帕博利珠單抗，需與化療聯(lián)合(1A)。除PD-L1表達(dá)，ESMO還推薦根據(jù)腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden，TMB)的表達(dá)，TMB≥10個(gè)突變/Mb的晚期NSCLC，可以選納武利尤單抗聯(lián)合易普利單抗治療(1A)。CSCO和ASCO均認(rèn)為T(mén)MB可能預(yù)測(cè)ICIs的療效，但高表達(dá)的取值存在爭(zhēng)議，故暫未形成根據(jù)TMB表達(dá)選擇ICIs的推薦意見(jiàn)。CSCO(1A類證據(jù))，ASCO(證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng))和ESMO(1A)均推薦PS評(píng)分0～2分晚期NSCLC的既往未接受ICIs的患者二線治療可以選擇納武利尤單抗，且不要求PD-L1的表達(dá)。NSCLC二線治療選擇帕博利珠單抗需要PD-L1 TPS≥1%。

除帕博利珠單抗和納武利尤單抗，CSCO指南基于CAMEL試驗(yàn)[13]結(jié)果，對(duì)于晚期NSCLC無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的患者Ⅱ級(jí)推薦部分：新增卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(1A 類證據(jù))[8]。目前，CSCO指南暫未推薦其他國(guó)產(chǎn)的PD-1抑制劑用于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC患者，僅提到目前有一項(xiàng)III期臨床研究(ORIENT-11，NCT03607539)評(píng)價(jià)信迪利單抗聯(lián)合化療在一線治療非鱗狀NSCLC的療效及安全性，該試驗(yàn)期中分析達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)，PFS顯著延長(zhǎng)。

CSCO、ASCO和ESMO均根據(jù)PS評(píng)分選擇治療方案，雖然老年患者并發(fā)癥多，基礎(chǔ)狀態(tài)較年輕患者差，但高齡并不一定PS評(píng)分差，不能僅僅根據(jù)年齡預(yù)測(cè)療效和安全性[14]。只有ESMO指南按年齡推薦給藥方案，但僅涉及化療方案的調(diào)整，不涉及PD-1抑制劑，僅在“老年患者”提及目前老年患者使用ICIs的證據(jù)正在不斷積累，目前尚無(wú)專門(mén)針對(duì)老年人的研究，根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗(yàn)的亞組分析，無(wú)論是帕博利珠單抗還是納武利尤單抗在≤65歲和>65歲的患者人群中獲益無(wú)差異。ESMO指南推薦對(duì)于年齡≥70歲的PS評(píng)分0～2分的晚期NSCLC患者選擇單藥不含鉑的化療方案。而對(duì)于年齡<70歲的患者，只有當(dāng)PS評(píng)分為2分時(shí)，才考慮不含鉑的單藥化療。ASCO于2018年發(fā)布了一部針對(duì)老年患者的指南，對(duì)于老年腫瘤需要化療的患者，證據(jù)支持至少要評(píng)估功能、共存疾病、跌倒、抑郁、認(rèn)知和營(yíng)養(yǎng)狀況[15]。目前無(wú)針對(duì)老年腫瘤患者使用ICIs的評(píng)估指南。

2.2文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得文獻(xiàn)325篇，其中PubMed60 篇，Ovid261 篇，CNKI 2 篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)各1篇，查重、閱讀摘要和全文后，納入符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)9 篇(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3文獻(xiàn)分析 納入的9篇研究中，3篇是系統(tǒng)評(píng)價(jià)[6-7，16]，2篇是臨床試驗(yàn)(CheckMate 171和CheckMate 153)中老年和PS較差人群的亞組分析[17-18]，1篇是真實(shí)世界研究中老年患者的亞組分析[19]。2篇是個(gè)案報(bào)道[20-21]，1篇是隊(duì)列研究[22]。

3篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)都是納入成人患者的RCT，提取老年亞組人群數(shù)據(jù)，進(jìn)行薈萃分析。其中2篇研究納入RCT[6，16]的干預(yù)措施包括所有的ICIs，PD-1抑制劑包括帕博利珠單抗和納武利尤單抗。納入研究患者除晚期NSCLC，還有其他腫瘤。FUNAKOSHI等[16]納入的患者除了NSCLC，還包括了前列腺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌。FUNAKOSHI等[16]和ZHANG等[6]這兩個(gè)研究主要比較老年患者和年輕患者療效方面差異，未報(bào)道安全性方面數(shù)據(jù)。FUNAKOSHI等[16]的研究結(jié)果顯示，當(dāng)按65～70歲劃分老年和年輕患者時(shí)，老年患者可以通過(guò)ICIs治療延長(zhǎng)總生存期(overall survival，OS)。但該研究納入的9個(gè)研究中，只有2個(gè)是針對(duì)NSCLC患者的，使用的ICIs都是納武利尤單抗。因?yàn)樵撓到y(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表時(shí)間較早，而PD-1抑制劑最開(kāi)始是在黑色素瘤中取得成功，所以該系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入9個(gè)研究中5個(gè)都是針對(duì)黑色素瘤。ZHANG等[6]納入的均是肺癌患者，共12個(gè)RCT，其中10個(gè)RCT納入的NSCLC患者，2個(gè)納入的SCLC。從2016年到2019年，ICIs用于NSCLC的RCT不斷涌現(xiàn)，治療藥物不僅包括PD-1抑制劑(帕博利珠單抗和納武利尤單抗)，還包括PD-L1抑制劑(阿替利珠單抗、度伐利尤單抗)，CTLA-4抑制劑易普利單抗。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示不同的年齡劃分會(huì)得出不同的結(jié)果。當(dāng)將65歲作為老年人和年輕人的分界線時(shí)，老年人可以和年輕人一樣，可以通過(guò)ICI治療獲得OS的延長(zhǎng)，但按75歲劃分年齡段時(shí)，老年人不能通過(guò)免疫治療獲益，75歲以上亞組使用藥物包括納武利尤單抗、易普利單抗。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)通過(guò)亞組分析解決臨床異質(zhì)性。NOSAKI等[7]是基于keynote系列研究開(kāi)展的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，相對(duì)前兩個(gè)研究，臨床異質(zhì)性較小。該研究顯示對(duì)于≥75歲、PD-L1陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，帕博利珠單抗與化療相比可以明顯延長(zhǎng)OS，且不良事件(adverse events，AEs)發(fā)生率低于化療(所有AE，68.5%和94.3%；≥3級(jí)AE，24.2%和61.0%)。在接受帕博利珠單抗治療的老年患者中，疲勞是最常見(jiàn)的治療相關(guān)AE(17.4%)，其次是食欲下降(12.8%)和瘙癢(12.8%)?！?5歲人群中，帕博利珠單抗(10.7%)和化療組(15.2%)分別有16例患者因AE停藥，帕博利珠單抗組(1.3%)和化療組(1.9%)分別有2例患者因治療而死亡。帕博利珠單抗組導(dǎo)致老年患者死亡的治療相關(guān)AE中1例為敗血癥，1例死亡原因不明，化療組中感染、肺膿毒癥各1例。<75歲人群中，帕博利珠單抗組AE的發(fā)生率為65.2%，導(dǎo)致停藥和死亡的AE發(fā)生率分別為6.8%和1.3%。NOSAKI與ZHANG對(duì)于≥75歲晚期肺癌患者使用ICIs的療效得出不同的結(jié)論，主要原因是使用的ICIs和研究對(duì)象均存在差異。ZHANG等[6]的研究中，≥75歲患者的4個(gè)研究中，RECK納入的是易普利單抗+化療vs安慰藥+化療用于SCLC的一線治療，GOVINDAN納入的是易普利單抗+化療vs安慰藥+化療用于NSCLC的一線化療，該方案目前不是指南推薦的無(wú)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)的一線首選治療方案。BORGHAEI和BRAHMER納入的是納武利尤單抗vs多西他賽用于NSCLC的二線或者多線化療。NOSAKI納入的是PD-L1表達(dá)≥1%的NSCLC患者，使用的藥物是帕博利珠單抗。因此ICIs對(duì)于老年患者的療效，應(yīng)根據(jù)不同的藥物種類和研究對(duì)象確定?，F(xiàn)有文獻(xiàn)顯示，PD-L1表達(dá)≥1%的老年NSCLC患者能從PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療中獲益。而對(duì)于其他的ICIs治療的療效分析，建議根據(jù)藥物種類和疾病(包括病理類型、腫瘤分期、PD-L1表達(dá)情況等)劃分亞組進(jìn)行分析。

目前針對(duì)老年患者的研究較少，提取全部人群的臨床試驗(yàn)或真實(shí)世界研究中老年患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析是創(chuàng)造證據(jù)的可行方式之一。文獻(xiàn)[17]是無(wú)對(duì)照組的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(CheckMate 171)的亞組分析，CheckMate 171共納入接受過(guò)一線或多線治療的晚期鱗狀NSCLC患者811例，納武利尤單抗3 mg·kg-1，每2周1次。其中≥70歲患者278例，≥75歲患者125例，PS 2分患者103例。該研究結(jié)果顯示，不同人群的安全性相似，最常見(jiàn)的3～4級(jí)治療相關(guān)AE為腹瀉(1%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1%)、肺炎(0.7%)、結(jié)腸炎(0.6%)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(0.5%)升高。總?cè)巳汉湍挲g≥70歲和≥75歲患者的中位OS相似：分別為10.0個(gè)月、10.0個(gè)月和11.2個(gè)月。但PS評(píng)分 2分患者的中位OS僅為5.2個(gè)月。文獻(xiàn)[18]是CheckMate 153的亞組分析，納入556例(39%)年齡≥70歲和128例(9%)PS評(píng)分2分的至少接受過(guò)一線治療的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，納武利尤單抗3 mg·kg-1，每2周1次。老年，PS較差人群和總體人群中，3～5級(jí)AE的發(fā)生率相似。老年人最常見(jiàn)AE是疲勞(22%)，其次是腹瀉(10%)，最常見(jiàn)的3～4級(jí)AE是疲勞(4%)、腹瀉(1%)和瘙癢(1%)。中位OS在總體人群為9.1個(gè)月和70歲以上患者為10.3個(gè)月。但中位OS在PS評(píng)分為2患者中較短，僅為4.0個(gè)月。文獻(xiàn)[19]是意大利真實(shí)世界研究中老年人群的亞組分析，只發(fā)表了摘要，研究納入70例(18.8%)年齡≥75歲的老年鱗狀NSCLC，納武利尤單抗3 mg·kg-1，每2周1次，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)和OS分別為3.2個(gè)月和7.6個(gè)月。有8例(11.4%)因AE而停藥。真實(shí)世界研究或者臨床試驗(yàn)亞組分析均提示，老年NSCLC患者使用二線或多線治療使用納武利尤單抗能獲益，但PS較差患者獲益較差，老年患者使用納武利尤單抗的安全性較好。目前，納武利尤單抗為無(wú)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的晚期NSCLC二線或者多線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[8-11]。

2篇個(gè)案報(bào)道[20-21]均只納入1例患者，均對(duì)其AE進(jìn)行描述分析，1篇[20]簡(jiǎn)述了療效。2篇個(gè)案報(bào)道使用的PD-1抑制劑都是納武利尤單抗。張憑等[21]納入的IV期肺腺癌患者患者，72歲，男，體質(zhì)量68 kg，使用一線化療(培美曲塞二鈉+順鉑)后病情進(jìn)展，二線采用納武利尤單抗(200 mg，靜脈滴注，q14d)聯(lián)合放射治療(放療)，患者使用免疫治療未出現(xiàn)3度AE，輕度AE包括流感樣癥狀、皮疹、腹瀉、免疫相關(guān)性肺炎，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，可繼續(xù)原方案治療。崔玉忠等[20]納入的肺鱗癌患者，84歲，給予納武利尤單抗140 mg，靜脈滴注，q14d。使用4個(gè)周期后，療效評(píng)價(jià)為完全緩解。治療期間發(fā)生免疫性腎功能損傷和甲狀腺功能減退，對(duì)癥處理后逐漸恢復(fù)正常，不良反應(yīng)可耐受。

1篇隊(duì)列研究[22]納入至少接受過(guò)一線治療的晚期非鱗狀非小細(xì)胞老年肺癌患者或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，年齡≥70歲。其中522例患者≥70歲，232例患者≥75歲，隊(duì)列研究顯示，年齡≥70歲、≥75歲和全部人群的中位OS分別為11.5個(gè)月、12.0個(gè)月和11.3個(gè)月，中位PFS分別為4.0個(gè)月、4.2個(gè)月和3.0個(gè)月。AE發(fā)生率在總?cè)巳骸⒗夏旰椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者相似?？?cè)巳骸ⅰ?0歲、≥75歲和有中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移人群的所有級(jí)別AE的發(fā)生率分別為33%，33%，34%和35%，3～4度AE發(fā)生率分別為6%，7%，7%和7%。最常見(jiàn)的AE是疲勞或乏力。

3 討論

雖然真實(shí)世界研究中老年患者占比大，但臨床研究中老年患者比例偏低。因?yàn)榕R床研究嚴(yán)格納入排除標(biāo)準(zhǔn)，而真實(shí)世界老年患者基礎(chǔ)狀態(tài)較差，難以入組。臨床試驗(yàn)中的人群和真實(shí)世界人群中的差異，導(dǎo)致藥物的安全性數(shù)據(jù)在真實(shí)世界和臨床試驗(yàn)中存在較大差異。如大部分臨床研究中免疫性肺炎的發(fā)生率3%～4%，而真實(shí)世界研究發(fā)生率19%[2]。本研究所搜集的老年患者研究大多是臨床試驗(yàn)亞組分析結(jié)果，真實(shí)世界中老年患者基礎(chǔ)狀態(tài)可能較差。因此，對(duì)于PD-1抑制劑用于老年NSCLC患者的安全性與總?cè)巳合嗨频慕Y(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。因?yàn)檎鎸?shí)世界中老年患者和臨床試驗(yàn)納入的老年患者存在差異，因此亟需在真實(shí)世界驗(yàn)證老年患者使用PD-1抑制劑的安全性及有效性。

目前，無(wú)論指南還是文獻(xiàn)，PD-1抑制劑在老年患者使用的證據(jù)最充分的是納武利尤單抗和帕博利珠單抗，因?yàn)檫@兩個(gè)藥上市時(shí)間較其他PD-1抑制劑早，尤其是納武利尤單抗，是第一個(gè)用于NSCLC的PD-1抑制劑，所以涉及該藥的文獻(xiàn)數(shù)量最多。目前，無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的晚期NSCLC的一線免疫治療，中國(guó)、美國(guó)和歐洲的指南均推薦帕博利珠單抗。對(duì)于PD-L1低表達(dá)(1%≤TPS≤49%)的PS評(píng)分在0～1分的無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的晚期NSCLC患者，CSCO推薦意見(jiàn)不同于ESMO和ASCO的原因是，KEYNOTE-042研究262例中國(guó)患者亞組結(jié)果顯示，PD-L1(1%≤TPS≤49%)的NSCLC患者單藥帕博利珠單抗治療對(duì)比化療的中位OS也顯著延長(zhǎng)[23-24]。目前，指南只根據(jù)PS評(píng)分推薦不同的治療方案，暫未根據(jù)年齡推薦調(diào)整PD-1抑制劑的治療方案。對(duì)于老年的年齡劃分，文獻(xiàn)大多以70歲為分界，因此建議開(kāi)展PD-1抑制劑用于老年NSCLC的研究以70歲為分界，而不是法律規(guī)定的60歲。個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)存在信息不完整的情況，其中一篇個(gè)案報(bào)道未報(bào)道患者的體質(zhì)量，納武利尤單抗按體質(zhì)量給藥，建議使用了對(duì)于按體質(zhì)量或者體表面積給藥的藥物治療方案的案例分析都應(yīng)補(bǔ)充體質(zhì)量或者體表面積。PD-1抑制劑用于老年NSCLC的安全性觀察及AEs的處理也應(yīng)該是今后研究中不可忽視的重要部分。

本研究的局限性主要在于原始研究缺乏。目前無(wú)專門(mén)針對(duì)老年患者使用PD-1抑制劑的高質(zhì)量臨床研究，現(xiàn)有證據(jù)主要從已發(fā)表的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行亞組分析。真實(shí)世界研究尤其匱乏，目前僅有的一篇真實(shí)世界研究，僅發(fā)表了摘要，研究信息不完整，且是針對(duì)意大利的老年患者。臨床試驗(yàn)嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中的老年患者與真實(shí)世界存在差異，故PD-1抑制劑在真實(shí)世界中老年患者的療效和安全性尚需進(jìn)一步的驗(yàn)證。受限于藥品上市時(shí)間，目前老年NSCLC使用PD-1抑制劑證據(jù)最充分的是最先上市的納武利尤單抗和帕博利珠單抗，筆者尚未見(jiàn)老年患者使用國(guó)產(chǎn)的PD-1抑制劑的療效及安全性研究報(bào)道。

總體而言，目前老年患者PD-1抑制劑的證據(jù)較匱乏，尤其缺乏真實(shí)世界研究證據(jù)，而真實(shí)世界研究對(duì)于評(píng)估老年患者的療效和安全性尤為重要，有必要開(kāi)展老年NSCLC患者使用PD-1抑制劑的真實(shí)世界研究為臨床用藥提供參考。