提拉柯孜·圖爾蓀 駱 秦 李南方

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是一種醛固酮分泌過量、腎素活性受抑制、伴或不伴低血鉀為主要特征的內(nèi)分泌性高血壓。隨著診斷技術(shù)的不斷提高，PA的檢出率也越來越高。據(jù)報(bào)道，PA在高血壓總?cè)巳旱谋壤s5%～15%，而在難治性高血壓患者中的比例可高達(dá)14%～21%[1，2]。既往研究表明，PA除了引起不同程度的高血壓及低血鉀外，由其分泌的過量醛固酮引起血管舒縮功能異常、分泌骨化相關(guān)蛋白，通過基因與非基因途徑誘導(dǎo)血管纖維化、鈣化，進(jìn)而增加靶器官損害、心腦血管疾病發(fā)生率和病死率。腹主動(dòng)脈鈣化(abdominal aortic calcification, AAC)作為心血管病危險(xiǎn)因素，一旦發(fā)生則不可逆轉(zhuǎn)，進(jìn)展迅速，難以治療[3]。Mitchell等[4]研究顯示，男性與女性在心血管病的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、預(yù)后均存在差異。最近有研究報(bào)道，不同性別PA患者對(duì)靶器官損害及預(yù)后也存在明顯差異[5]。然而，不同性別PA患者AAC是否存在差異并不明確，因此本研究旨在觀察不同性別PA患者AAC情況，并探討其相關(guān)危險(xiǎn)因素。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：本研究通過隨機(jī)選取2017年1～12月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓科住院確診的132例PA患者，其中男女性各66例。

2.PA的篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)：PA的篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格遵照指南要求，即醛固酮腎素比值(aldosterone to renin ratio, ARR)≥20{(ng/dl)/[ng/(dl·h)]}，同時(shí)滿足坐位血漿醛固酮濃度(plasm aldosterone concentration, PAC)≥12ng/dl，則判斷為篩查陽性[1]。凡篩查陽性的患者進(jìn)一步行靜脈鹽水負(fù)荷試驗(yàn)作為確診試驗(yàn)，鹽水負(fù)荷后PAC>10ng/dl確診為PA，<5ng/dl排除PA，5～10ng/dl為待確定PA，結(jié)合其臨床特點(diǎn)診斷是否為PA。在進(jìn)行ARR測(cè)量之前要求患者至少4周停用影響PAC、血漿腎素活性(plasm renin activity, PRA)的藥物。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：入選對(duì)象排除腎實(shí)質(zhì)性高血壓，庫欣綜合征，嗜鉻細(xì)胞瘤，肝腎功能不全，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，近3個(gè)月內(nèi)有心、腦血管意外患者，近期補(bǔ)充鈣、維生素D患者，近期有創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激性事件，精神病等患者。

4.檢測(cè)方法：血漿醛固酮試劑盒購自美國Beckman公司，批內(nèi)、批間變異系數(shù)分別<4.5%和<9.8%。腎素試劑盒購自北京北方生物技術(shù)研究所，批內(nèi)、批間變異系數(shù)分別<10%和<15%。血漿PTH水平通過電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法(瑞士Roche公司)測(cè)定，批內(nèi)和批間變異系數(shù)值分別為4.2%～5.7%和6.3%～8.8%。血生化指標(biāo)包括血鈣、血磷、總膽固醇、甘油三酯等在筆者醫(yī)院檢驗(yàn)中心由同批次專人使用美國雅培公司C800型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

5.腹主動(dòng)脈鈣化測(cè)量方法：所有患者均行腎上腺CT平掃以評(píng)估腹部主動(dòng)脈斑塊。斑塊面積(面積≥1mm2，密度>130Hu)分類為鈣化斑塊。所有成像過程均在相同的設(shè)備上使用相同的參數(shù)完成。具體方法是將腎上腺CT平掃圖像聚焦在左腎動(dòng)脈，以左腎動(dòng)脈為主每隔3mm掃描上下5個(gè)平面共10個(gè)平面，每個(gè)平面等分12個(gè)扇區(qū)，計(jì)算每個(gè)平面的鈣化扇區(qū)數(shù)作為鈣化分?jǐn)?shù)。具體計(jì)算公式如下：ACI(%)=(總的鈣化扇區(qū))/(12×10)×100%[6],詳見圖1。

圖1 腹主動(dòng)脈鈣化測(cè)量方法

結(jié) 果

1.一般資料：本研究納入男性、女性兩組，每組各66例PA患者。男性PA患者組BMI、高血壓病程、吸煙史、飲酒史、甘油三酯、25OHD水平高于女性PA患者組，然而血磷更低于女性PA患者組(P<0.05)，詳見表1。

表1 不同性別PA患者臨床基本資料

2.不同性別PA患者腹主動(dòng)脈鈣化情況：兩組患者腹主動(dòng)脈鈣化發(fā)生率，在男性PA患者中，32例患者存在腹主動(dòng)脈鈣化，然而女性PA患者中有19例發(fā)生腹主動(dòng)脈鈣化，所以與女性PA患者比較，男性PA患者AAC發(fā)生率更高(48.48% vs 28.78%，P=0.020)。兩組患者腹主動(dòng)脈鈣化程度，兩組間ACI(AAC嚴(yán)重程度)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見圖2。

圖2 不同性別PA患者腹主動(dòng)脈鈣化發(fā)生率(A)及嚴(yán)重程度(B)

3.二分類逐步Logistic回歸分析PA總?cè)巳河绊慉AC的因素：以是否發(fā)生AAC為因變量，以性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病程、BMI、PAC、PTH、血鈣、血磷、甘油三酯、25OHD為自變量，對(duì)總PA人群(n=132)進(jìn)行二分類逐步Logistic回歸分析，結(jié)果顯示性別、年齡、高血壓病程、PAC和PTH是AAC的危險(xiǎn)因素，詳見表2。不同性別PA患者AAC的危險(xiǎn)因素分析：調(diào)整吸煙史、飲酒史、高血壓病程、BMI、血磷、甘油三酯以及25OHD后分別對(duì)男性、女性兩組PA患者進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，男性PA患者組年齡、PAC是AAC增加的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。女性PA患者組年齡、PTH是AAC增加的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，除年齡外，PAC和PTH分別是男性PA和女性PA患者AAC增加的危險(xiǎn)因素，詳見表3。

表2 二分類逐步Logistic回歸分析總PA人群影響AAC的因素(n=132)

表3 二分類Logistic回歸分析男性、女性PA患者各組影響AAC的因素

討 論

研究顯示，男性與女性患者在疾病的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)、藥物治療及預(yù)后等方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。男性患者隨年齡的增長冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生率也增高，女性患者則不然。年齡<60歲的女性鈣化發(fā)生率相比男性低，但當(dāng)女性年齡≥60歲時(shí)其鈣化發(fā)生率明顯增高甚至超過男性，這可能與女性絕經(jīng)后骨量丟失密切相關(guān)，提示骨量丟失(低骨密度)是心血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7，8]。最新研究表明，PA患者鈣化發(fā)生率是原發(fā)性高血壓患者的2倍[9]。因此，探討不同性別PA患者血管鈣化也許對(duì)PA診治及心血管疾病的防治提供新的方向。

本研究對(duì)不同性別PA患者AAC發(fā)生情況及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，男性PA患者AAC發(fā)生率高于女性PA患者組。男性PA組患者中AAC的發(fā)生與年齡、PAC有關(guān)，而女性PA患者組中AAC發(fā)生與年齡、PTH有關(guān)，提示不同性別PA患者AAC發(fā)生的危險(xiǎn)因素是不同的。

基于男性PA患者AAC發(fā)生率高于女性PA組患者的原因，臨床流行病學(xué)研究表明，鈣化是一種性別傾向性疾病[10]。Michos等[11]研究表明,女性雌激素具有保護(hù)血管的作用，所以女性一般在40歲(絕經(jīng))以后才發(fā)生血管鈣化，且相比男性約晚10年。王楠等[12]研究也表明，在同等年齡、血壓水平、醛固酮水平及血鉀水平下，相比女性PA患者而言，男性PA患者更易出現(xiàn)腎臟及血管損傷以及心腦血管疾病。此外，本研究中男性PA患者BMI、高血壓病程、總膽固醇均高于女性PA患者，而這些因素已被證實(shí)為促進(jìn)血管鈣化的重要危險(xiǎn)因素，所以男性PA患者AAC高于女性。

本研究顯示，在男性PA患者中PAC水平比女性PA患者高，并且是AAC增加的危險(xiǎn)因素。同樣，先前研究也顯示男性PA患者PAC水平比女性高[13]。首先，在同樣鈉攝入狀態(tài)下，男性對(duì)內(nèi)源性血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)較女性敏感，而腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性AngⅡ的敏感度較高，因此在男性PA患者中醛固酮水平較女性高[14]。其次，雌激素會(huì)降低血漿腎素活性，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)活性，抑制醛固酮生成，反而雄激素可增加腎素和ACE活性。再次，雌激素還可抑制ACTH分泌，血漿ACTH水平可刺激醛固酮分泌[15]。這些因素共同導(dǎo)致男性PA患者PAC水平升高?；赑AC為什么是影響AAC的危險(xiǎn)因素，先前研究已證實(shí)過量的醛固酮通過多種機(jī)制包括鈣磷代謝失衡、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡途徑引起內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致血管鈣化[16]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，女性PA患者中PTH是AAC增加的危險(xiǎn)因素。近年來有研究報(bào)道PA患者PTH水平相比原發(fā)性高血壓高[17]。Maniero等[18]也研究發(fā)現(xiàn)，PA引發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)病例數(shù)比原發(fā)性高血壓高出31%。眾所周知，甲狀旁腺功能亢進(jìn)多發(fā)于女性，男女性別比例約為1∶2，而甲狀旁腺功能亢進(jìn)以PTH分泌增多為特征。增多的PTH持續(xù)刺激骨吸收，從而釋放鈣和磷，不僅導(dǎo)致骨和電解質(zhì)代謝紊亂相關(guān)的疾病，還可導(dǎo)致血管的鈣化及心臟的損害等一系列并發(fā)癥的發(fā)生[19]。近年來研究顯示，年輕的女性患者較老年女性更易患腎上腺腺瘤，而腎上腺腺瘤上PTH相關(guān)受體(PTH1R)表達(dá)比較豐富。PTH-PTH1R刺激PA中醛固酮的生物合成和鈣代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致血管鈣化[20]。

本研究也存在一定的局限性，首先，研究中納入的男性、女性兩組PA患者例數(shù)較少，未能發(fā)現(xiàn)其他血管鈣化指標(biāo)(如血鈣、血磷、高血壓病程、維生素D等)與AAC的關(guān)系，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證筆者的研究結(jié)果。其次，本研究為橫斷面研究，若能進(jìn)一步觀察治療后的AAC情況，或許對(duì)未來PA治療有一定的指導(dǎo)意義，所以有待于進(jìn)一步開展跟蹤隨訪及深入研究。