王月娟，馮士軒，胡 瑾，宋征宇

(河北北方學院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000)

急性腦梗死(ACI)是因各種原因?qū)е履X血供突然中斷引起腦組織局部軟化壞死，治療原則當迅速改善缺血區(qū)血液循環(huán)、阻斷腦梗死病理進程，恢復(fù)神經(jīng)功能[1]。阿托伐他汀鈣可通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶活性，改善糖脂代謝水平[2]。丁苯酞軟膠囊是我國自主研發(fā)的以治療ACI為主要適應(yīng)證的藥物，具有改善微循環(huán)、增強腦能量代謝、促進受損神經(jīng)功能恢復(fù)等多種作用。丁苯酞聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療能夠改善ACI患者臨床癥狀、恢復(fù)受損神經(jīng)功能[3]。相關(guān)研究表明，ACI屬于一種炎癥相關(guān)性疾病，多種腦神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂[4，5]。丁苯酞聯(lián)合阿托伐他汀鈣是否通過拮抗炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腦神經(jīng)遞質(zhì)等途徑發(fā)揮治療作用，目前尚缺乏足夠的文獻支持。本研究分析丁苯酞聯(lián)合阿托伐他汀對ACI患者血清炎性因子及腦神經(jīng)遞質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年2～10月我院收治的ACI患者125例，納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]ACI相關(guān)標準，發(fā)病至治療時間<24 h，知情同意。排除嚴重心肝腎功能衰竭者、既往腦出血/腦梗死者、對本次研究藥物過敏者。本組男75例，女50例，年齡45～68歲，發(fā)病至治療時間2～3 h。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組63例與對照組62例，兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法兩組均給予常規(guī)治療，包括控制血壓與糖脂代謝、降低顱內(nèi)壓、抗凝、營養(yǎng)神經(jīng)、保持呼吸道通暢等。對照組同時給予阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥，國藥準字H20051408，規(guī)格20 mg/s)，口服80 mg/次，1次/天，觀察組給予丁苯酞(石藥集團，國藥準字H20050299，規(guī)格0.1 g)，0.2 g/次，3次/天，聯(lián)合阿托伐他汀鈣80 mg/次，1次/天。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標①臨床療效：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]，以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)評分減分率作為療效判斷標準，分為治愈(評分減少>90%)、顯著進步(評分減少45%～90%)、進步(評分減少17%～45%)、無效(評分減少<17%)。有效率=(治愈+顯著進步+進步)/總例數(shù)×100%。②炎性因子：采集患者空腹靜脈血4 ml取血清，檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量。③腦神經(jīng)遞質(zhì)：采用腦漲落圖分析儀(北京同仁光電公司ML-2001型)測量S譜線結(jié)果，包括γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰膽堿(Ach)、谷氨酸(Glu)、多巴胺(DA)等。

1.4 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組臨床療效及有效率均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組炎性因子指標比較與治療前比較，兩組血清IL-16、TNF-α等炎性因子均較治療前降低(P<0.01)；治療2周末，觀察組血清IL-6、TNF-α和hs-CRP均低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組炎性因子指標比較

2.3 兩組腦神經(jīng)遞質(zhì)比較與治療前比較，兩組GABA、Ach、Glu腦電S譜值均降低，DA腦電S譜值升高(P<0.05)；治療2周末，觀察組GABA、Ach、Glu腦電S譜值低于對照組，DA腦電S譜值高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組神經(jīng)遞質(zhì)比較 (MHz)

3 討論

ACI也稱急性缺血性腦卒中，是腦部血管突然阻塞所致腦組織損傷的一類疾病，占全部腦卒中的60%～80%[7]。超早期溶栓治療ACI效果值得肯定，但我國目前發(fā)病3 h內(nèi)能夠及時治療的不足20%[8]。ACI誘發(fā)因素眾多，如高血壓、糖尿病、高血脂等等，其共同的病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化[9]。因此選擇合理藥物延緩或抑制動脈粥樣硬化進程，是臨床研究的焦點。

HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，也是治療ACI的關(guān)鍵“靶點”。阿托伐他汀鈣為HMG-CoA還原酶抑郁劑，口服后水解產(chǎn)物能部分阻斷HMG-CoA還原酶分泌通路，通過減少HMG-CoA還原酶途徑抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，進而降低血脂、緩解血管損傷、改善神經(jīng)功能[10]。丁苯酞軟膠囊為Ⅰ類治療ACI新藥，主要活性成分為人工合成的丁苯酞，可通過拮抗鈣離子濃度、改善血管彈性、預(yù)防血小板聚集等多種途徑，實現(xiàn)改善缺血區(qū)域血液循環(huán)、保護線粒體功能的效果。張曉璇等[11]研究認為，丁苯酞可通過促進腦組織血管內(nèi)皮細胞生長因子、肝細胞生長因子生長等路徑，減少急性缺血性腦卒中模型大鼠腦梗死面積，改善神經(jīng)功能。本文研究中，觀察組ACI患者有效率92.06%高于對照組，與黃巧英等[12]文獻報道基本相似，可能與兩種藥物在降低血液黏度、抑制血小板聚集具有協(xié)調(diào)作用機制有關(guān)。

動脈粥樣硬化屬于一種慢性炎癥浸潤性疾病，不少學者也認為ACI為一種炎癥相關(guān)性疾病[13]。IL-6是反映ACI炎癥病理損傷程度的標志物，hs-CRP表達水平與動脈粥樣硬化局部炎癥反應(yīng)相關(guān)，TNF-α能抑制血管內(nèi)皮細胞血栓調(diào)節(jié)素、促進血栓形成，參與ACI病理過程。阿托伐他汀鈣是一種多向性效應(yīng)的調(diào)脂類藥物，具有抑制巨噬細胞聚集、核轉(zhuǎn)錄因子kB活化、拮抗炎癥反應(yīng)的作用[14]。丁苯酞軟膠囊是一個具有多靶點作用的藥物，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)自噬等多種藥效[15]。動物試驗證實，丁苯酞治療缺血性腦卒中模型大鼠時，能抑制腦組織NF-kB p65蛋白表達，降低IL-6及TNF-α水平[16]。本文研究中，觀察組ACI患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP低于對照組，陶黎等[17]通過比較CRP、IL-10等指標，結(jié)論也支持本文觀點。

ACI后神經(jīng)功能受損是多種腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)綜合作用的結(jié)果，正常情況下，人體腦神經(jīng)元興奮與抑制處于一個平衡的狀態(tài)，為維持這個相對平衡，ACI后會刺激腦內(nèi)GABA、Ach、Glu分泌，抑制腦內(nèi)DA、5-羥色胺(5-HT)表達[18]。目前對于ACI患者神經(jīng)遞質(zhì)的研究，多停留在患者腦脊液或血液的比較，難以準確反映ACI患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活動信息。腦電超慢漲落圖可于完全自然與無創(chuàng)條件下觀察腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活動規(guī)律[19]。阿托伐他汀鈣能夠抑制N-甲基-D-天門冬氨酸所致神經(jīng)元興奮毒性損傷，也能通過降低腦細胞鈣超載、增強腦血管儲備功能，改善ACI患者受損神經(jīng)功能。動物試驗證實，丁苯酞能阻斷JNK/p38MAPK信號通路、抑制腦梗死模型大鼠神經(jīng)細胞凋亡[20]。也能抑制腦組織Caspase-3蛋白表達，修復(fù)ACI模型大鼠受損神經(jīng)元細胞[21]。而且丁苯酞對于腦組織5-HT、DA有直接刺激調(diào)控效果[22]。本文研究中，觀察組ACI患者腦電S譜值GABA、Ach、Glu低于對照組，DA高于對照組，可能與阿托伐他汀鈣間接調(diào)控、丁苯酞直接刺激所達成的協(xié)調(diào)機制有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，丁苯酞聯(lián)合阿托伐他汀鈣能夠抑制ACI患者炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)表達，進而提高臨床療效。需要指出的是，本文僅僅分析了丁苯酞聯(lián)合阿托伐他汀鈣影響ACI患者血清炎性因子、腦神經(jīng)遞質(zhì)的現(xiàn)象，其具體作用機制、路徑，仍需要后期作進一步的研究。