匡 靜，馮 婷，劉 莉

(四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 廣安 638500)

腦梗死是一種常見(jiàn)的腦血管疾病，其是由腦血管血流供應(yīng)突然中斷所引起的[1]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是腦梗死患者早期病變的病理特征，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊將逐漸發(fā)展為血管狹窄甚至完全阻塞腦血流，最終導(dǎo)致缺血性中風(fēng)[2]。最近的研究[3]證實(shí)，炎癥反應(yīng)和各種炎癥因子在腦梗死的發(fā)展中起著重要作用，并已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。證據(jù)[4]表明，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、載脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)以及纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)均在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起著重要作用，并與心血管疾病有關(guān)。目前，腦梗死的診斷主要依靠計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描等影像學(xué)檢查結(jié)果，但是一些基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的急診科很難配備如此昂貴的設(shè)備，因此，尋找有效的血液生物標(biāo)志物以快速診斷腦梗死是臨床急需解決的問(wèn)題。本研究旨在檢測(cè)腦梗死患者血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平變化，分析四種生物標(biāo)志物對(duì)腦梗死的診斷價(jià)值，從而為患者病情評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年12月至2019年12月我院收治的186例腦梗死患者(研究組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦梗死有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②局灶性神經(jīng)功能損傷；③顱腦CT或者M(jìn)RI顯示有責(zé)任梗死病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①短暫性腦缺血發(fā)作；②入院時(shí)腦出血或缺血性中風(fēng)繼發(fā)性出血；③可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損；④蛛網(wǎng)膜下腔出血；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全；⑥感染性疾?。虎甙┌Y或自身免疫系統(tǒng)疾病。其中男104例，女82例；年齡48～72歲[(60.05±6.49)歲]。選取同期我院進(jìn)行體檢的55例健康志愿者(對(duì)照組)，其中男31例，女24例；年齡46～70歲[(58.42±6.17)歲]?；颊呔橥猓槐狙芯拷?jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。兩組性別比例、年齡等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法兩組研究對(duì)象在入院檢查時(shí)和入院治療后均空腹采集外周靜脈血3 ml，肝素抗凝，4000 r/min條件下離心10 min，取上清液，于-80 ℃冰箱中保存待檢測(cè)。血清Hcy水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)盒檢測(cè)，試劑盒購(gòu)買自賽默飛世爾科技有限公司(中國(guó)，上海)，ApoA、ApoB水平檢測(cè)采用免疫比濁法(北京普朗的全自動(dòng)生化分析儀，ApoA范圍1.00～2.50 g/L，ApoB范圍0.30～2.50 g/L)，F(xiàn)IB水平檢測(cè)采用北京瑞力奧的全自動(dòng)血凝分析儀(范圍0.15～18 g/L)。另外，將腦梗死患者按其腦梗死病灶面積大小進(jìn)行分組，小面積組：病灶面積大小<3 cm2，中面積組：病灶面積大小為 3～5 cm2，大面積組：病灶面積大小>6 cm2，并比較不同病灶面積大小腦梗死患者的血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平。另外，記錄不同病灶面積大小腦梗死患者NIHSS評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，事后檢驗(yàn)采用Tukey HSD檢驗(yàn)；兩組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)分析；相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析；診斷價(jià)值分析采用受試者工作特征(ROC)曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平比較治療前，研究組血清Hcy、ApoB、FIB水平高于對(duì)照組，ApoA水平低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，研究組血清Hcy、ApoB、FIB水平低于治療前，ApoA水平高于治療前(P<0.05)；兩組血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平比較

2.2 不同梗死面積腦梗死患者血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平比較腦梗死中、大面積組患者血清Hcy、ApoB、FIB水平顯著高于小面積組，ApoA水平顯著低于小面積組(P<0.05)；同時(shí)大面積組血清Hcy、ApoB、FIB水平顯著高于中面積組，ApoA水平顯著低于中面積組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同梗死面積腦梗死患者血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平比較

2.3 腦梗死患者血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性分析相關(guān)性分析顯示，腦梗死患者血清Hcy、ApoB、FIB水平與NIHSS評(píng)分均呈顯著正相關(guān)，ApoA與NIHSS評(píng)分均呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 腦梗死患者血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性分析

2.4 血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB對(duì)腦梗死的診斷價(jià)值以Hcy、ApoA、ApoB、FIB四者中任意一項(xiàng)為陽(yáng)性即可判斷為陽(yáng)性，血清Hcy對(duì)腦梗死的診斷價(jià)值最高，其曲線下面積(AUC)為0.925，以Hcy>12.09 μmol/L為臨界值，其診斷敏感度、特異度分別為93.50%、78.20%。ApoA、ApoB、FIB診斷腦梗死的AUC依次為0.784、0.813、0.833。分別以ApoA<1.34 g/L、ApoB>1.21 g/L、FIB>3.64 g/L為臨界值，三者診斷敏感度依次為78.50%、71.50%、86.60%，特異度依次為69.10%、78.20%、70.90%，四者聯(lián)合的靈敏度、特異度及AUC均高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。見(jiàn)表5和圖1。

表5 血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB對(duì)腦梗死的診斷價(jià)值

圖1 血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB診斷腦梗死ROC曲線

3 討論

目前，腦梗死的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，缺乏一種廣泛使用、快速且敏感的血液生物標(biāo)志物。腦梗死早期血液中可檢測(cè)到的特定生物標(biāo)志物可能有助于在緊急情況下進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷，尤其是對(duì)于缺少CT或MRI掃描儀的小型醫(yī)療機(jī)構(gòu)。腦梗死的理想生物標(biāo)志物應(yīng)具有以下特征，即其在腦梗死發(fā)生的早期階段會(huì)水平升高，從缺血組織迅速釋放至血液循環(huán)中，具有一定的半衰期，并且對(duì)缺血性神經(jīng)組織損傷具有特異性[5]。目前，動(dòng)脈粥樣硬化作為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的作用已得到廣泛研究。炎性細(xì)胞和炎性因子在缺血事件之前、在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中也是非常重要，同樣的，凝血因子的水平異常也參與缺血事件的發(fā)生和發(fā)展[6]。近年來(lái)，血清生物標(biāo)志物在缺血性腦血管疾病中的應(yīng)用越來(lái)越受到重視。而大多數(shù)研究人員則集中于關(guān)注單個(gè)生物標(biāo)記物在腦梗死中的價(jià)值，而對(duì)多個(gè)生物標(biāo)記物的聯(lián)合作用研究仍較少。

既往研究[7]報(bào)道表明，血清Hcy是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可生成活動(dòng)的氧化基團(tuán)，從而促進(jìn)細(xì)胞黏附因子釋放，進(jìn)一步誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。Hcy也可促使過(guò)氧化氫的生成，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)血栓形成，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管疾病，Hcy與腦梗死之間關(guān)系的機(jī)制尚不清除，其可能通過(guò)NMDAr-ROS-ERK1/2/p38-NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞C反應(yīng)蛋白mRNA和蛋白表達(dá)的變化，此外，血清Hcy水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化的早期啟動(dòng)子[8]。Anniwaer等[9]研究表明，Hcy水平是腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其高水平會(huì)增加腦梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。ApoA是高密度脂蛋白的重要蛋白成分，占高密度脂蛋白相關(guān)蛋白的70%，并介導(dǎo)高密度脂蛋白的許多抗動(dòng)脈粥樣硬化功能，在肝臟和腸道中均產(chǎn)生，并負(fù)責(zé)引發(fā)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，從而將周圍組織中的多余膽固醇帶回肝臟排泄，研究[10]表明，低apoA濃度(<1.2 g/L)的患者比高apoA濃度(≥1.6 g/L)的患者更易發(fā)生心腦血管疾病。證據(jù)[11]表明，低密度脂蛋白和其他含apoB的物質(zhì)以濃度依賴的方式直接影響心腦血管疾病的發(fā)展。何平[12]報(bào)道顯示，腦梗死預(yù)后良好組較預(yù)后不良組apo A下降幅度更佳，其水平變化可提示患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。FIB是在肝臟中合成的一種凝血蛋白，也稱為凝血因子Ⅰ，可促進(jìn)平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及收縮，促進(jìn)血小板的聚集和紅細(xì)胞的粘附，增加外周血管阻力和血液黏度，并參與動(dòng)脈血管粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，因此，它可能在心血管疾病的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用[13]。根據(jù)最新文獻(xiàn)[14]，血漿FIB水平升高表明罹患腦梗塞、冠心病和外周血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

本文研究通過(guò)觀察研究組和對(duì)照組血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組腦血清Hcy、ApoB、FIB水平明顯高于對(duì)照組，ApoA水平明顯低于對(duì)照組，經(jīng)治療后，研究組血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平變化與腦梗死發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。進(jìn)一步檢測(cè)結(jié)果顯示，各指標(biāo)與腦梗死病灶面積存在關(guān)系，病灶面積越大，血清Hcy、ApoB、FIB水平越高，ApoA水平越低，表明血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平變化對(duì)腦梗死病情程度的判斷具有重要的意義。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，各指標(biāo)對(duì)腦梗死的診斷均具有一定的價(jià)值，其中Hcy對(duì)腦梗死的診斷的AUC為0.925，高于ApoA、ApoB、FIB的0.784、0.813、0.833，各指標(biāo)分別取臨界值Hcy>12.09 μmol/L、ApoA<1.34 g/L、ApoB>1.21 g/L、FIB>3.64 g/L時(shí)，Hcy的靈敏度最高，F(xiàn)IB、ApoA次之，ApoB最低，Hcy、ApoB的特異度最高，F(xiàn)IB次之，ApoA最低，表明各指標(biāo)對(duì)腦梗死的診斷均具有較高的診斷價(jià)值，以Hcy的診斷價(jià)值最高，并且四者聯(lián)合診斷具有更高的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，腦梗死患者Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平明顯升高，其水平與腦梗死患者病灶面積大小有關(guān)，各項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)在腦梗死診斷中具有較高的臨床價(jià)值，可為臨床應(yīng)用提供參考。