何夢鈺，丁怡睿，金琳羚，孔 輝，解衛(wèi)平

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

肺高壓（pulmonary hypertension，PH）是一類嚴(yán)重威脅人類健康的肺血管疾病，其主要病理生理學(xué)特征是靜息狀態(tài)下肺動脈壓力升高，同時合并不同程度右心功能衰竭。歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲呼吸學(xué)會（ERS）指南將該疾病分為五大類，包括肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）、左心疾病所致肺高壓、呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧所致肺高壓、肺動脈阻塞性疾病所致肺高壓以及未知因素所致肺高壓［1］。目前PH患者的5年生存率為38%～59%，右心功能衰竭是患者的主要死亡原因，心律失常也是導(dǎo)致PH患者預(yù)后不佳的另一重要因素［2］。在所有心律失常類型中，室上性心律失常（supraven?tricular arrhythmias，SVA）發(fā)生率為11.7%～33.0%，SVA 可直接導(dǎo)致PH 患者臨床惡化，增加患者住院風(fēng)險、病死率及猝死可能［3］。因此，加強(qiáng)臨床醫(yī)師對PH 伴發(fā)SVA 的認(rèn)識十分必要。本研究回顧性分析2011年1月—2016年12月于本院住院的61例PH 患者，探究PH 伴發(fā)SVA 的危險因素，以提高臨床醫(yī)生對PH 伴發(fā)SVA 的認(rèn)識。

1 對象和方法

1.1 對象

收集2011 年1 月—2016 年12 月在本院住院的PH 患者，包括特發(fā)性肺動脈高壓（idiopathic pulmo?nary artery hypertension，IPAH）、慢性血栓栓塞性肺高壓（chronic thromboembolic pulmonary hyperten?sion，CTEPH）、結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓（con?nective tissue disease?PAH，CTD?PAH）患者，共納入61 例患者并收集其臨床資料，發(fā)現(xiàn)其中14 例伴發(fā)SVA。將伴發(fā)SVA患者納入SVA組，未發(fā)生SVA患者納入非SVA組。非SVA組納入標(biāo)準(zhǔn)：靜息狀態(tài)下，經(jīng)右心漂浮導(dǎo)管檢測平均肺動脈壓力（mean pulmo?nary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg，同時肺小動脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤15 mmHg 及肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）＞3 Wood單位。急慢性左心功能不全、合并誘發(fā)左心功能不全的疾病（高血壓、冠心病）、急性肺栓塞、腎功能不全、甲狀腺功能異常等除外。

SVA組納入標(biāo)準(zhǔn)：PH患者通過接受十二導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查（electrocardiogram，ECG）、動態(tài)心電圖診斷SVA，包括持續(xù)性心房顫動、陣發(fā)性心房顫動、持續(xù)性心房撲動、陣發(fā)性心房撲動、室上性心動過速、房性心動過速。心電圖儀參數(shù)設(shè)置：走紙速度25 mm/s，電壓10 mm/mV。按照心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。PH 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國肺高血壓診斷和治療指南（2018）》。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，并知情同意。

1.2 方法

在本院電子病歷系統(tǒng)中以出院診斷為“肺高血壓”“肺動脈高壓”“肺高壓”進(jìn)行搜索。選取IPAH、CTEPH 和CTD?PAH 患者并記錄其性別、年齡、基礎(chǔ)ECG（即首次就診時ECG結(jié)果）、右心漂浮導(dǎo)管檢查測定的血流動力學(xué)參數(shù)［包括mPAP、右心房壓（right atrial pressure，RAP）、右心室收縮壓和舒張末壓］、超聲心動圖檢查測定的參數(shù)［包括左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejaculation fraction，LVEF）、左心房內(nèi)徑（left atrial diameter，LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVDd）、估測肺動脈壓力、右心房內(nèi)徑（right atrial di?ameter，RAD）、右心室舒張末期內(nèi)徑（right ventricu?lar end diastolic dimension，RVDd）］、N末端B型腦利鈉肽原（N?terminal pro B?type natriuretic peptide，NT?proBNP）等指標(biāo)。SVA組和非SVA組進(jìn)行危險因素比較。將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)再進(jìn)行多因素回歸分析。對本研究納入的61 例患者進(jìn)行電話或門診隨訪資料，統(tǒng)計患者生存時間，計算病死率，即PH患者因該病死亡者占總PH患者的比例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究運(yùn)用SPSS 16.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較運(yùn)用t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較運(yùn)用χ2檢驗；應(yīng)用單因素分析評估PH 伴發(fā)SVA 的相關(guān)臨床危險因素，將其中P＜0.05 的變量納入二分類多因素Logistic 回歸分析（因變量：PH未發(fā)生SVA=0；PH 伴發(fā)SVA=1），確定PH 伴發(fā)SVA的高危因素；用Kaplan?Meier 法繪制生存曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

本研究共納入61例PH患者，其中，男10例，女51 例，年齡17～72 歲，平均（40.75 ± 14.96）歲，包括IPAH 患者32 例（52.46%），CTD?PAH 患者19 例（31.15%），CTEPH 患者10 例（16.39%）。SVA 組共14 例（占納入患者22.95%），男2 例，女12 例，包括IPAH 患者6 例（42.86%），CTD?PAH 患者5 例（35.71%），CTEPH 患者3 例（21.43%）。非SVA 組47 例（占納入患者77.05%），男8 例，女39 例，包括IPAH 患者26 例（55.32%），CTD?PAH 患者16 例（34.04%），CTEPH 患者5 例（10.64%）。SVA 組和非SVA組在性別、PH類別上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SVA組年齡27～72歲，平均年齡（49.21±4.99）歲，非SVA組年齡17～69歲，平均年齡（38.02±1.87）歲，兩組在年齡分布上存在統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.013，表1）。14例SVA 組患者有1 例合并右側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，47 例非SVA組患者有1例合并甲狀腺無功能腺瘤。

2.2 肺高壓伴發(fā)SVA患者的臨床特點(diǎn)

14 例SVA 組患者2 例基礎(chǔ)ECG 顯示房顫心律和房撲心律，5例基礎(chǔ)ECG為竇性心律出現(xiàn)過房性心動過速。隨訪ECG發(fā)現(xiàn)1例患者出現(xiàn)新發(fā)房顫心律，6例患者出現(xiàn)新發(fā)房性心動過速，心房顫動占SVA類型的21.4%。

通過分析發(fā)現(xiàn)SVA 組患者NT?proBNP 值更高［（5 605 ± 2 908）pg/mL］，而非SVA 組NT?proBNP為（1 763 ± 459）pg/mL，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037）。在隨訪過程中通過檢測二維超聲心動圖發(fā)現(xiàn)，SVA組患者RAD為（50.64±4.36）mm，非SVA組患者RAD 為（43.03±1.10）mm，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.017）。SVA 組患者LVEF 為（63.35 ±2.32）%，非SVA組患者LVEF為（67.65±0.83）%，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.032）。SVA 組與非SVA 組相比在mPAP、RAP、RSD、LAD、LVDd、RVDd上差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 SVA組和非SVA組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between patients with and without SVA

2.3 多因素Logistic回歸分析

將以上單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)差異的變量（年齡、NT?proBNP、RAD、LVEF）進(jìn)行多因素Lo?gistic回歸分析（表2）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非SVA組相比，PH 伴發(fā)SVA 組患者右心房內(nèi)徑更大（OR=0.853，95%CI：0.745～0.976，P=0.021）。年齡、NT?proBNP、LVEF與PH患者伴發(fā)SVA沒有顯著關(guān)聯(lián)。

表2 PH伴發(fā)SVA危險因素Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of risk factors of PH with SVA

2.4 PH伴發(fā)SVA患者生存分析

截至隨訪結(jié)束，61 例PH 患者經(jīng)住院監(jiān)護(hù)及治療后，17 例患者死亡，其中男2 例、女15 例，病死率27.87%。SVA組4例死亡，病死率28.57%，其中1例為基礎(chǔ)ECG 竇性心律病程中新發(fā)房顫患者，2 例為基礎(chǔ)ECG竇性心律病程中新發(fā)房性心動過速患者，1例為基礎(chǔ)ECG為竇性心律出現(xiàn)過房性心動過速患者；非SVA 組13 例死亡，病死率27.66%。PH 伴發(fā)SVA組患者的中位生存時間為66個月，非SVA組患者的中位生存時間為84個月（圖1）。

圖1 PH 伴SVA 組及非SVA 組患者Kaplan?Meier 總體生存曲線Figure 1 Survival curves of PH patients with and without SVA

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)SVA是PH患者病程中常見伴發(fā)的心律失常類型。單因素分析發(fā)現(xiàn)RAD、NT?proBNP、LVEF、年齡與PH伴發(fā)SVA相關(guān)。Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)RAD 與PH 伴發(fā)SVA 顯著相關(guān)，RAD 越大PH患者發(fā)生SVA的可能性越大。

盡管目前已有研究關(guān)注于PH患者并發(fā)心律失常，但不同研究報道PH 伴發(fā)SVA 的患病率仍存較大差異。Tongers 等［4］進(jìn)行一項回顧性隊列研究，共納入231 例PH 患者，在6 年的隨訪過程中，SVA 發(fā)生率為11.7%，其中心房顫動發(fā)生率最高，其次為房室結(jié)折返性心動過速。在一項前瞻性研究中，共納入PAH患者及無法手術(shù)的CTEPH患者157例，發(fā)現(xiàn)房顫的5 年累積發(fā)病率達(dá)25.1%［5］。2018 年一項研究顯示，PH 患者伴發(fā)SVA 的患病率為46.4%，其中40%為心房顫動［6］。本項研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過至少3年的隨訪，PH患者SVA患病率為23.0%，其中21.4%為心房顫動。

既往研究表明，左心房增大是房性心律失常發(fā)生的重要危險因素，心房增大引起組織細(xì)胞牽拉，心房結(jié)構(gòu)重塑最終引起心房電重塑。目前，關(guān)于右心房重塑在SVA 病理生理過程中的作用還知之甚少。研究發(fā)現(xiàn)，右心房增大可預(yù)測房顫消融后心房撲動的發(fā)生［7］；同時與致心律失常性右室心肌病中房性心律失常發(fā)生密切相關(guān)［8］。雖然右心房增大與右室收縮壓具有較好的相關(guān)性，已被認(rèn)為是評估PH患者預(yù)后的重要指標(biāo)，但右心房大小與PH 患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險尚未證實［9-10］。本項研究發(fā)現(xiàn)右心房重塑與PH 患者伴發(fā)SVA 顯著相關(guān)，RAD 越大PH 患者發(fā)生SVA 的可能性越大。心臟電生理研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)引起陣發(fā)性房顫的異位搏動始于肺靜脈，僅4.7%異位搏動始于肺靜脈之外，源于右心房。但對于右心負(fù)荷過重的患者，始于肺靜脈以外的異位搏動更具病理生理學(xué)意義［11］。研究顯示，mPAP升高的慢性肺部疾病合并房顫患者中，26.7%的患者異位搏動始于右心房，原因可能是由于慢性肺病導(dǎo)致右心超負(fù)荷，右心房壓力升高導(dǎo)致右心房肌纖維及傳導(dǎo)系統(tǒng)牽拉，引起電重塑誘發(fā)異位搏動，最終引起房性心律失常［12］。

SVA的發(fā)生可直接導(dǎo)致PH患者預(yù)后不良，其病理生理過程可能與血流動力學(xué)惡化，心房無法支持心室充盈過程從而導(dǎo)致右心室功能障礙有關(guān)［13］。研究顯示，SVA的伴發(fā)常導(dǎo)致PH患者臨床惡化，出現(xiàn)如急性右心衰竭、明顯的活動耐力下降、難治性腹腔積液等癥狀，且患者臨床癥狀惡化程度似乎與心房傳導(dǎo)功能、心室舒張功能相關(guān)。此外，當(dāng)PH患者右心功能或臨床癥狀有所改善后，往往可恢復(fù)正常竇性心律，進(jìn)一步證實SVA 是引發(fā)或加重PH 右心衰竭的原因［4］?？剐穆墒СＫ幬铩㈦姀?fù)律、超速起搏及射頻消融都是SVA 的基礎(chǔ)治療方法，但目前針對PH 人群的有效治療策略仍無確切結(jié)論?，F(xiàn)有研究表明控制心臟節(jié)律、恢復(fù)竇性心律能有效改善PH患者臨床癥狀［14］。Cannillo 等［15］對PH 伴發(fā)心律失?；颊邍L試控制心臟節(jié)律，11%的患者可恢復(fù)竇性心律，但在隨訪過程中復(fù)發(fā)率達(dá)80%。Olsson 等［16］通過抗心律失常藥物、電復(fù)律及射頻消融治療伴發(fā)房撲或房顫的PH患者，其中21例房撲患者及16例房顫患者恢復(fù)了竇性心律，繼而臨床癥狀得到明顯改善。本項研究發(fā)現(xiàn)，PH 伴發(fā)SVA 組病死率28.57%，中位生存時間為66 個月，非SVA 組病死率27.66%，中位生存期為84個月。由此可見，PH患者發(fā)生SVA常預(yù)示患者預(yù)后不佳，短期內(nèi)恢復(fù)并穩(wěn)定維持竇性心律能改善患者臨床癥狀，SVA 的新發(fā)也提醒臨床醫(yī)師需要改變患者的靶向治療方案或考慮肺移植治療。

本項研究根據(jù)PH 患者ECG 及動態(tài)心電圖結(jié)果，將納入病例分為SVA組和非SVA組回顧性分析了PH 伴發(fā)SVA 的危險因素，但是考慮回顧性研究僅根據(jù)既往臨床資料結(jié)果判斷SVA 發(fā)生可能會造成一定偏倚，且非前瞻性隨機(jī)對照研究，證據(jù)級別有限，故需更多高質(zhì)量研究證實。

本研究發(fā)現(xiàn)RAD、NT?proBNP、LVEF、年齡是PH伴發(fā)SVA的相關(guān)危險因素，其中RAD與PH患者伴發(fā)SVA 顯著相關(guān)，是PH 患者發(fā)生SVA 的獨(dú)立預(yù)測因素。因此，對于具有高危因素的PH 患者要警惕SVA的發(fā)生，維持竇性心律，改善患者預(yù)后。