何東東 姚 萍

炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，其病因主要與免疫、遺傳及環(huán)境因素有關(guān)。目前治療方案主要包括5-氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑及手術(shù)治療等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅給予IBD患者以上規(guī)范治療后，癥狀緩解及預(yù)后效果尚不理想，常有不同程度的疾病復(fù)發(fā)或病情加重。近年來研究表明，對骨代謝和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)起主要作用的維生素D，在免疫調(diào)節(jié)中也具有廣泛作用，并且維生素D缺乏與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[1]。維生素D作為一種先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)因子，不僅可維持IBD患者腸上皮屏障的完整性[2-3]，誘導(dǎo)先天性抗菌反應(yīng)，升高組織蛋白酶抑制劑和其他抗菌肽的表達(dá)[4]，還可以促進(jìn)機(jī)體對抗原遞呈反應(yīng)的耐受，并抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖[1-2,5]。本文就在IBD規(guī)范治療的基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素D對IBD輔助治療效果的研究進(jìn)展作一綜述。

1 維生素D與IBD患者的炎性反應(yīng)相關(guān)信號通路

維生素D作為一種甾體類化合物，是人體必需的維生素之一，也是一種激素前體物質(zhì)，可抑制多條促炎通路，影響細(xì)胞自噬，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制白細(xì)胞的激活和分化，并可增強(qiáng)腸上皮緊密連接功能，影響腸黏膜通透性和組織完整性[1-2,4]，從而影響IBD患者的腸道免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可與細(xì)胞核內(nèi)維生素D受體(VDR)結(jié)合，通過特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞及白細(xì)胞介素-10(IL-10)等具有抗炎和抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)作用的效應(yīng)細(xì)胞及細(xì)胞因子，從而影響IBD患者的自身免疫反應(yīng)[6-8]。

發(fā)生炎性反應(yīng)時，局部組織可通過IL-23/IL-17通路刺激成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌多種促炎介質(zhì)，如IL-1、IL-6和TNF-α等。Konya等[9]的研究顯示，維生素D可降低IBD患者黏膜固有淋巴細(xì)胞中IL-23/IL-17受體反應(yīng)性，且血清維生素D表達(dá)水平降低會促進(jìn)這些促炎介質(zhì)產(chǎn)生。動物實驗表明，補(bǔ)充維生素D后，IBD小鼠炎性反應(yīng)明顯減輕，結(jié)腸病變組織的TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)陽性細(xì)胞染色面積明顯縮小，IL-17、IL-23表達(dá)水平顯著降低[10]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)維生素D與CD的異常纖維化有關(guān)[11]。上述研究表明，維生素D與IBD的炎性反應(yīng)相關(guān)信號通路有關(guān)，可進(jìn)一步探究補(bǔ)充維生素D對IBD的輔助治療效果。

2 補(bǔ)充維生素D對UC的輔助治療效果

近年來研究發(fā)現(xiàn)，在UC病變組織中腸上皮細(xì)胞凋亡水平上調(diào)，構(gòu)成腸上皮緊密連接的封閉蛋白-2(Claudin-2)表達(dá)水平升高，且Claudin-4、Claudin-7表達(dá)水平降低，使得局部組織腐蝕而出現(xiàn)早期滲漏現(xiàn)象，這一現(xiàn)象與UC病變組織出現(xiàn)滲出、潰瘍密切相關(guān)。Claudin表達(dá)水平的變化將可能改變活動期UC腸上皮的緊密連接結(jié)構(gòu)，使局部上皮細(xì)胞功能受損[2]。另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-13作為UC腸道炎性反應(yīng)中的效應(yīng)細(xì)胞因子，可通過阻遏腸上皮細(xì)胞損傷修復(fù)引起腸道糜爛和潰瘍性病變，并且在不影響Claudin-1、Claudin-4表達(dá)的情況下上調(diào)Claudin-2的表達(dá)，從而刺激UC病變組織細(xì)胞凋亡，發(fā)生炎性反應(yīng)。維生素D可通過下調(diào)IL-13表達(dá)或阻斷IL-13介導(dǎo)的炎性反應(yīng)通路，降低Claudin-2的表達(dá)水平，從而阻止自身免疫反應(yīng)對組織的破壞[2,12]，抑制腸道炎性反應(yīng)，緩解UC患者的腸道癥狀。

Stio等[13]分別對UC患者結(jié)腸鏡下的炎性反應(yīng)區(qū)域和非炎性反應(yīng)區(qū)域的活組織檢查樣本給予100 nmol/L維生素D進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在給予維生素D之前，與非炎性反應(yīng)組相比，炎性反應(yīng)組Claudin-1、Claudin-2、IL-13、IL-6表達(dá)水平顯著升高；干預(yù)后炎性反應(yīng)組Claudin-1、Claudin-2、IL-13、IL-6表達(dá)水平均較干預(yù)前顯著降低。該研究提示補(bǔ)充維生素D能夠降低IL-13和Claudin-2的表達(dá)水平，從而抑制UC炎性反應(yīng)相關(guān)信號通路，改善患者癥狀。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)維生素D可抑制IL-13表達(dá)，從而下調(diào)Claudin-2的表達(dá)，且持續(xù)補(bǔ)充維生素D可使Claudin-2降至正常水平。Hoving[12]的研究指出，與非炎性反應(yīng)區(qū)域相比，炎性反應(yīng)區(qū)域的Claudin-4和Claudin-7表達(dá)水平明顯降低，在補(bǔ)充維生素D后，腸道炎性組織和非炎性組織中Claudin-4、Claudin-7表達(dá)水平均顯著升高。由此可見，維生素D可調(diào)節(jié)UC病變組織中Claudin-2、Claudin-4和Claudin-7等的表達(dá)，使其表達(dá)水平趨于正常，從而恢復(fù)腸道屏障功能。維生素D可以在降低UC病變組織中促炎因子表達(dá)水平的同時，提高抗炎因子的表達(dá)水平，從而抑制炎性反應(yīng)，達(dá)到較好的輔助治療效果。

Tan等[14]將受試者分為A組(每3個月給予150 000 IU維生素D的同時，每日口服600 mg鈣)、B組(僅每日口服600 mg鈣)和C組(空白對照組)，隨訪12個月后發(fā)現(xiàn)，3組的紅細(xì)胞沉降率、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和Mayo評分與入院時的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因，一方面可能由于UC疾病活動度及維生素D水平受多種因素影響，而該研究未能控制好其他影響因素；另一方面原因可能是該研究僅給予A組單一劑量的維生素D，導(dǎo)致最終只有75%的患者體內(nèi)維生素D水平達(dá)到20 ng/mL，而達(dá)到理想水平(30 ng/mL)的患者占比更低；此外，這也可能與UC患者腸道病變組織持續(xù)大量丟失維生素D有關(guān)。因此，不僅要及時對UC患者補(bǔ)充維生素D，而且要盡可能多梯度補(bǔ)充，從而發(fā)現(xiàn)適合患者的有效劑量，以達(dá)到輔助治療效果。

補(bǔ)充維生素D除了可減輕UC患者的炎性反應(yīng)、降低疾病活動度外，還可改善UC患者的精神狀態(tài)。Sharifi等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，對輕中度UC患者補(bǔ)充維生素D可改善患者抑郁狀態(tài)；對于干預(yù)開始時患者維生素D水平≥30 ng/mL的亞組，補(bǔ)充維生素D可顯著降低抑郁自評量表(BDI)評分。該研究結(jié)果提示補(bǔ)充維生素D可改善UC患者的心理狀態(tài)，且維生素D的補(bǔ)充劑量可影響對UC的輔助治療效果。

綜上所述，補(bǔ)充維生素D對UC的輔助治療效果不僅體現(xiàn)在改變相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平上，還體現(xiàn)在改善患者的疾病嚴(yán)重程度及精神狀態(tài)上。但有研究的結(jié)果并不支持此觀點(diǎn)[14]，可能是由于研究對象的血清維生素D表達(dá)水平較低，未達(dá)到可影響腸道免疫調(diào)節(jié)作用的水平所致。因此，在開展相關(guān)研究時，應(yīng)在干預(yù)前對維生素D水平進(jìn)行分層，對于初始維生素D水平未達(dá)到有效劑量的研究對象，應(yīng)適當(dāng)加大補(bǔ)充劑量或多梯度補(bǔ)充，并動態(tài)監(jiān)測血清維生素D水平，使其維持在有效劑量后再觀察研究結(jié)果。

3 補(bǔ)充維生素D對CD的輔助治療效果

CD作為一種腸道慢性炎性疾病，可導(dǎo)致腸破裂和腸狹窄。目前的藥物療法并不能有效阻止疾病進(jìn)展，需行手術(shù)治療的患者占比較高。有研究指出，CD患者常出現(xiàn)維生素D缺乏[16-17]，并且維生素D水平可影響CD患者的腸道菌群組成[18]。中國的一項關(guān)于CD的隊列研究結(jié)果提示，CD患者血清維生素D水平與克羅恩病疾病活動指數(shù)(CDAI)、IL-6及炎性指標(biāo)均呈負(fù)相關(guān)，且合并感染的活動期CD患者的維生素D水平更低[19]。維生素D水平與CD之間的聯(lián)系越來越受到廣泛關(guān)注。

Gisbert-Ferrándiz等[11]在細(xì)胞分子水平上對維生素D與CD腸道病變的關(guān)系進(jìn)行探究。該試驗將CD患者腸組織與正常組織對比后發(fā)現(xiàn)，CD腸組織的VDRmRNA表達(dá)水平和VDR蛋白表達(dá)水平均降低，且CD腸組織中Ⅰ型膠原α1(COL1A1)mRNA表達(dá)水平升高；COL1A1基因編碼的Ⅰ型膠原作為細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，是器官纖維化時病變部位沉積的主要成分，提示CD病變與異常的纖維化形成關(guān)系密切。同時，該研究在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，CD受損組織中成纖維細(xì)胞的VDR表達(dá)水平明顯降低，而補(bǔ)充維生素D后可提高VDR的表達(dá)水平，并可阻斷該細(xì)胞中炎性因子的遷移過程。該研究結(jié)果提示，維生素D參與了CD病變組織的抗纖維化過程。

近年來，研究者對胃腸外器官纖維化的途徑進(jìn)行了深入了解[20-21]，結(jié)合維生素D和VDR在CD發(fā)生、發(fā)展中的重要作用[7]，提出了與補(bǔ)充維生素D有關(guān)的抗纖維化療法等治療CD的方案[22]。J?rgensen等[23]為了明確補(bǔ)充維生素D預(yù)防CD復(fù)發(fā)的效果進(jìn)行了一項隨機(jī)對照試驗。該試驗給予94例處于緩解期(CDAI<150分)的CD患者每日服用1 200 mg鈣，其中46例每日加服1 200 IU維生素D，設(shè)為治療組，其余48例為對照組。隨訪12個月后發(fā)現(xiàn)，治療組的復(fù)發(fā)率為13%，低于對照組(29%)，提示維生素D補(bǔ)充治療可能是有效的，但兩組復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明補(bǔ)充維生素D的干預(yù)效果并不顯著。分析原因發(fā)現(xiàn)，該研究未根據(jù)干預(yù)前血清維生素D水平對患者進(jìn)行分層，即納入了部分干預(yù)前維生素D處于正常水平的低復(fù)發(fā)率人群，可能對結(jié)果產(chǎn)生了干擾。由此推測，在進(jìn)行了維生素D水平分層和多梯度維生素D補(bǔ)充后，干預(yù)前維生素D水平越低的患者，其抗復(fù)發(fā)的輔助治療效果越顯著。

有研究發(fā)現(xiàn)維生素D除了可降低CD患者的復(fù)發(fā)率外，還可改善CD患者疾病活動度及免疫抑制治療效果[24-26]。Hausmann等[27]在對CD患者的研究中，對觀察組補(bǔ)充維生素D(每周給予20 000 IU維生素D，特殊情況下每日給予1 000 IU維生素D)后發(fā)現(xiàn)，與對照組(未補(bǔ)充維生素D)相比較，觀察組的哈維-布拉德肖指數(shù)(HBI)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞水平、糞鈣衛(wèi)蛋白水平均明顯降低，提示維生素D水平與CD疾病活動度呈負(fù)相關(guān)，及時補(bǔ)充維生素D可明顯改善CD患者的疾病活動度和預(yù)后。另有關(guān)于維生素D與CD病程關(guān)系的研究指出，對CD患者給予維生素D可延長臨床緩解期，降低手術(shù)或住院風(fēng)險；維生素D水平較低的CD患者的糞鈣衛(wèi)蛋白水平較高，病情控制效果低于預(yù)期，對患者補(bǔ)充維生素D使其達(dá)到正常水平后，CD疾病活動度及糞鈣衛(wèi)蛋白水平均降低[28-29]。

綜上所述，補(bǔ)充維生素D可明顯改善CD癥狀并降低復(fù)發(fā)率。然而，有研究提示CD患者確診前的疾病嚴(yán)重程度與維生素D水平及攝入量之間無關(guān)聯(lián)，而可能與患者的就診意愿及就診時機(jī)等因素密切相關(guān)[30]。因此，今后仍需大量相關(guān)研究明確維生素D與CD之間的關(guān)系。

4 多梯度補(bǔ)充維生素D對IBD的輔助治療效果

已有大量研究表明，補(bǔ)充維生素D對IBD的輔助治療效果顯著，但其補(bǔ)充劑量容易被忽視。目前普遍認(rèn)為應(yīng)以使維生素D恢復(fù)至正常水平為目標(biāo)，但由于維生素D作用于IBD的特殊性，如何針對性補(bǔ)充并監(jiān)測維生素D水平仍無共識。目前維生素D在機(jī)體不同系統(tǒng)(如骨代謝、免疫系統(tǒng))中產(chǎn)生作用的截斷值存在較大差異。內(nèi)分泌學(xué)家認(rèn)為血清維生素D水平低于50 nmol/L即可診斷為維生素D缺乏癥，但另有研究認(rèn)為維生素D起到免疫調(diào)節(jié)作用的臨界值約為75 nmol/L，且低維生素D水平可促進(jìn)IBD患者疾病進(jìn)展并引起復(fù)發(fā)[31]。因此，確定合理的維生素D臨界值對于IBD患者受益最大化至關(guān)重要。

Hausmann等[27]的研究指出，補(bǔ)充維生素D的患者的血清維生素D水平顯著升高，但干預(yù)后仍有27.7%的患者嚴(yán)重缺乏維生素D，其原因可能是在研究開始時這部分患者的維生素D水平較低，導(dǎo)致干預(yù)方案并不能使其達(dá)到正常水平。因此，根據(jù)具體情況調(diào)整維生素D補(bǔ)充劑量和監(jiān)測方案顯得尤為重要。愛爾蘭的一項前瞻性研究支持了這一觀點(diǎn)，該研究中有43%的CD患者應(yīng)用小劑量補(bǔ)充維生素D方案(200～400 IU/d)，結(jié)果顯示其與未補(bǔ)充維生素D患者的血清維生素D水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示輔助治療效果不明顯[32]。Karimi等[33]給予輕、中度UC患者1 000 IU/d或2 000 IU/d維生素D(分別設(shè)為低劑量組和高劑量組)治療12周后發(fā)現(xiàn)，高劑量組血清維生素D水平顯著升高，患者生活質(zhì)量得到改善，疾病活動度評分顯著降低，而低劑量組僅表現(xiàn)為生活質(zhì)量改善。

因此，在補(bǔ)充維生素D輔助治療IBD時，須針對患者干預(yù)前的疾病嚴(yán)重程度及維生素D水平進(jìn)行分層，采用多梯度補(bǔ)充維生素D，以使其達(dá)到可調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)的水平；同時，由于IBD患者腸道病變組織不斷丟失維生素D，應(yīng)在研究過程中監(jiān)測血清維生素D水平，并及時給予有效補(bǔ)充。

5 結(jié)語

目前對IBD患者補(bǔ)充維生素D與改善預(yù)后之間的關(guān)系尚存在爭議，且對于可達(dá)到改善自身免疫調(diào)節(jié)的維生素D有效劑量尚無共識，今后仍需進(jìn)一步行多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗以明確兩者之間的聯(lián)系，并采用多梯度補(bǔ)充維生素D，進(jìn)行亞組分析，進(jìn)一步確定維生素D輔助治療IBD的最適劑量，以達(dá)到較好的治療效果。