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血清淀粉樣蛋白A在疾病中的作用機制及應(yīng)用研究進展

2021-03-26 04:18:25劉錦燕趙珺濤項明潔
檢驗醫(yī)學(xué) 2021年7期
關(guān)鍵詞:淀粉樣變膽固醇炎癥

劉錦燕,趙珺濤,項明潔

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院檢驗科,上海 200020)

血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)是存在于血漿中的一類脂結(jié)合蛋白,主要來源于肝細胞、脂肪細胞和腫瘤細胞[1];同時也是一種正向急性時相反應(yīng)蛋白,可作為多種疾病診斷、治療監(jiān)測和預(yù)后隨訪的生物標志物。SAA水平升高的原因包括感染、創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng)和腫瘤等,與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和降鈣素原(procalcitonin,PCT)一樣,在疾病發(fā)生的4~6 h升高,且升高幅度差異很大,局部炎癥可升高10~100倍,嚴重細菌感染和慢性炎性疾病的急性惡化期可升高1 000倍[2]。SAA水平不受抗炎藥物、免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素等因素的影響。近年來,SAA的應(yīng)用越來越受到臨床重視。本文主要就淀粉樣蛋白A(amyloid A,AA)超家族的結(jié)構(gòu)、功能、檢測以及SAA與臨床疾病間互相作用的機制和應(yīng)用的進展作一綜述。

1 AA的結(jié)構(gòu)和功能

AA是一系列高度保守的同源蛋白質(zhì),由4個AA基因(AA1、AA2、AA3和AA4)編碼,聚集在11號染色體p15.1區(qū)域長約150 Kb的一段區(qū)段內(nèi),其中AA1和AA2編碼急性期型淀粉樣蛋白(acute amyloid A,A-AA),AA3是明確的假基因,AA4編碼組成型淀粉樣蛋白(constitutive amyloid A,C-AA)[3]。C-AA在肝臟內(nèi)呈低水平表達,在非相關(guān)疾病狀態(tài)下占體內(nèi)AA總量的90%,主要結(jié)合在高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)3亞型上,但不參與膽固醇的轉(zhuǎn)移[4]。AA的合成受肝細胞和其他細胞的細胞因子控制,如白細胞介素(interleukin,IL)1、IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factoralpha,TNF-α)。當外源性因子(病毒、細菌等)結(jié)合巨噬細胞和其他白細胞上的Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)時,可誘導(dǎo)AA產(chǎn)生,并分泌到血液中,與脂蛋白結(jié)合。

循環(huán)中大多數(shù)的AA會結(jié)合在HDL表面,并被自然清除。KLUVE-BECKERMAN等[5]的研究結(jié)果顯示,當與新生HDL結(jié)合時,AA1和AA2的清除半衰期分別為125和65 min;當與正常HDL結(jié)合時,AA1和AA2的清除半衰期分別為75和30 min。

急性損傷、感染或炎癥患者的SAA水平常高于1 mg/mL,這種顯著升高帶來的生物學(xué)優(yōu)勢尚不清楚,SAA可能存在動員膽固醇進行細胞修復(fù)的能力。在疾病急性期,SAA部分取代主要的HDL蛋白——載脂蛋白A1(apolipoprotein A1,apo A1),從而將HDL代謝從經(jīng)典的膽固醇去除途徑(即反向膽固醇轉(zhuǎn)運)重新導(dǎo)向膽固醇再循環(huán)[6]。此外,SAA還參與了視黃醇的轉(zhuǎn)運、固有免疫調(diào)節(jié)及機體對各種疾病的病理反應(yīng)過程,包括動脈粥樣硬化和某些腫瘤等[7-8]。SAA除可作為炎癥的生物標志物外,還可作為心血管疾病的風(fēng)險因素[9]。

SAA可與多種配體結(jié)合,包括疏水性配體(HDL和其他血漿脂蛋白、細胞膜、脂質(zhì)體、膽固醇和視黃醇[10])、帶電配體(一些金屬離子和硫酸乙酰肝素蛋白多糖[11])以及許多其他蛋白質(zhì)(胱抑素C、細胞外基質(zhì)蛋白和細胞受體,細胞受體包括幾種G蛋白偶聯(lián)受體和清道夫受體[12])。

2 SAA的檢測

目前,檢測S A A的主流方法為膠乳免疫速率散射比濁法(latex-enhanced rate nephelometry,LERN)、斑點膠體金滲透法(dot immuno-gold filtration assay,DIGFA)及時間分辨熒光免疫層析法[13]。

LERN的原理是將對應(yīng)抗體包被在直徑為15~60 nm的膠乳顆粒上,經(jīng)抗原抗體反應(yīng)后,使結(jié)合物體積增大,散射光強度變化更明顯,因此可高靈敏地反映目標分析物的水平。LERN適用于全自動分析儀和即時檢驗(pointof-care testing,POCT)儀2種設(shè)備,其中全自動分析儀適用于大樣本量檢測,其檢測成本因需配置整套儀器而相對較高,線性范圍為3.0~200.0 mg/L;POCT儀的分析靈敏度為3.5 mg/L[14]。DIGFA的原理是使用膠體金標記的抗體,以硝酸纖維素膜為載體,利用微孔膜毛細作用,使抗原抗體反應(yīng)和洗滌在同一滲濾膜上進行,最后通過膜上的顏色變化判斷結(jié)果;DIGFA適用于POCT,應(yīng)用方便,價格也較為低廉,但精密度相對較低,分析靈敏度為5 mg/L[15]。熒光免疫層析法與DIGFA相似,但其檢測下限較低,分析靈敏度為3.1 mg/L[16]。LERN、DIGFA和熒光免疫層析法的線性范圍上限一致,均在200 mg/L左右[14-16]。

時間分辨熒光免疫層析法的檢測原理是采用時間分辨技術(shù)收集光信號,結(jié)合鑭系元素所發(fā)射的熒光強度或相對熒光強度比值來判斷反應(yīng)體系中的目標分析物水平,具有較高的靈敏度及較寬的線性范圍[13]。

量子點免疫層析法是新開發(fā)的方法,以全血為檢測樣本,對全血的抗干擾能力較強,線性范圍下限為2.5 mg/L,檢測上限為300 mg/L,該法也適用于POCT,是一種值得期待的新方法[13]。

3 SAA在相關(guān)疾病中的作用

3.1 感染性疾病

SAA作為典型的正向急性時相反應(yīng)蛋白之一,與感染性疾病密切相關(guān)。當體內(nèi)有外源性炎癥介質(zhì),如脂多糖、雙鏈RNA等存在時,可刺激巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α和IL-1b,誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生AA。同時,TNF-α和IL-1b可刺激內(nèi)皮細胞和成纖維細胞產(chǎn)生IL-6,而IL-6可通過與TNF-α或IL-1b的協(xié)同作用間接介導(dǎo)AA的產(chǎn)生。內(nèi)源性TNF-α、IL-1b和SAA可誘導(dǎo)各種細胞(巨噬細胞、樹突狀細胞、單核細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等)產(chǎn)生CXC類趨化因子和CC類趨化因子。趨化因子可進一步刺激單核細胞、嗜中性粒細胞、樹突狀細胞等遷移至炎癥部位。另外,CXC類和CC類趨化因子可相互協(xié)同,也可與AA協(xié)同,增強白細胞向炎癥病灶的遷移作用[17]。

目前,SAA已被廣泛用于感染性疾病的輔助診斷,其在早期感染的診斷中更靈敏,升高時間更早,恢復(fù)時下降更快、幅度更大,與CRP相比有更好的鑒別診斷效能,同時也可作為感染性疾病恢復(fù)期的評價指標。此外,與其他常用炎性標志物不同的是,SAA在病毒感染中也會明顯升高,且與感染的嚴重程度呈正相關(guān),因此SAA與其他炎性標志物聯(lián)合檢測對早期細菌和病毒感染有良好的鑒別診斷效能,特別在小兒感染性疾病、新生兒敗血癥的早期診斷方面有重要的臨床價值[18-19]。因此,有學(xué)者提出了白細胞(white blood cell,WBC)計數(shù)+CRP+SAA“新三大常規(guī)聯(lián)合檢測”的概念[20]。

3.2 心血管疾病

有研究結(jié)果顯示,SAA持續(xù)高表達會促進動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)形成,其水平升高與心血管疾病風(fēng)險增加有關(guān),是心血管事件的獨立預(yù)測因子[21]。在急性反應(yīng)期,AA作為HDL膽固醇顆粒上的主要載脂蛋白被分泌,替代apo A1,抑制卵磷脂膽固醇?;D(zhuǎn)移酶的活性,從而改變膽固醇逆轉(zhuǎn)運,增加脂質(zhì)在血管壁上的沉積,并增加冠狀動脈平滑肌細胞內(nèi)的Ca2+水平,進而在AS的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用[22]。還有研究結(jié)果顯示,AA可促進低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)氧化,被氧化修飾的LDL又可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞黏附因子及TNF-α的產(chǎn)生,介導(dǎo)單核-巨噬細胞與內(nèi)膜結(jié)合,并促進血管平滑肌細胞的增殖,從而加速AS的病變過程[23]。此外,AA-HDL復(fù)合物對巨噬細胞有高親和力,可將膽固醇酯迅速轉(zhuǎn)運入細胞內(nèi),并減少膽固醇的流出,導(dǎo)致斑塊脂質(zhì)池中游離膽固醇和膽固醇酯比例增高,脂質(zhì)池硬度降低,增加斑塊不穩(wěn)定性;AA還可刺激巨噬細胞基質(zhì)金屬蛋白酶和平滑肌細胞內(nèi)膠原酶的分泌,降解細胞外基質(zhì)、膠原及基質(zhì)蛋白,削弱粥樣斑塊結(jié)構(gòu),使纖維帽變薄變脆,這是降低斑塊穩(wěn)定性的另一個機制[24]。表現(xiàn)為高水平SAA的全身性炎癥可直接影響動脈粥樣硬化的發(fā)生,也可通過導(dǎo)致脆弱性動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定來增加心血管疾病的風(fēng)險[25]。

以上機制可解釋冠狀動脈疾病患者SAA水平升高的原因。SAA和高敏C反應(yīng)蛋白(highsensitivity C-reactive protein,hs-CRP)水平升高與健康人群未來可能發(fā)生心血管事件的危險性呈正相關(guān),2個指標同時升高預(yù)示著發(fā)生心血管事件的危險性更大[26]。盡管不少其他非特異性炎癥標志物也與心血管疾病相關(guān),但SAA因具有更廣泛的動態(tài)范圍和更快速的反應(yīng),被認為是反映疾病活動更好的指標。SAA可作為心血管疾病的獨立危險因素,且可根據(jù)其水平評估病情的發(fā)展,這有利于心血管疾病的早期診斷、預(yù)防及治療[21]。

3.3 移植排斥反應(yīng)

移植排斥反應(yīng)是造成器官移植失敗的最主要原因。SAA與器官移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)高度相關(guān),可作為診斷腎臟、肝臟、胰臟、骨髓、心臟等移植手術(shù)后急性移植物抗宿主反應(yīng)的指標。SAA是發(fā)生急性移植排斥反應(yīng)時最早升高的標志物之一,且早于CRP、血清肌酐等常規(guī)指標,在腎臟移植排斥反應(yīng)中尤為突出[27]。另外,β2-微球蛋白、CRP等標志物在肝移植排斥反應(yīng)中表現(xiàn)不太穩(wěn)定,甚至?xí)c排斥反應(yīng)的嚴重程度呈負相關(guān)[25]。SAA雖然主要由肝臟產(chǎn)生,但在其他器官移植的急性排斥反應(yīng)中均顯著升高。SAA能及時判斷出早期的移植排斥反應(yīng),有利于早期進行抗排斥治療,降低移植失敗的風(fēng)險[23]。

相對于SAA在急性排斥反應(yīng)中的優(yōu)異表現(xiàn),其在慢性移植物抗宿主反應(yīng)中表現(xiàn)不佳[4]。這可能是在急性排斥反應(yīng)中,組織損傷直接由對宿主同種異體抗原特異性的細胞毒性T細胞或由T細胞、巨噬細胞釋放的可溶性介質(zhì),如TNF-α等引起的,這使得SAA大量產(chǎn)生;而在慢性排斥反應(yīng)中,針對主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(major histocompatibility complex-Ⅱ,MHC-Ⅱ)分子的常見決定簇,特異的T細胞會產(chǎn)生不同的細胞因子,如IL-4和干擾素γ,導(dǎo)致SAA產(chǎn)生的刺激不足。SAA在移植排斥反應(yīng)中還可發(fā)揮一定的免疫抑制活性,如抑制血小板活化、抑制抗體對一些抗原的反應(yīng)、抑制IL-1和腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的發(fā)熱和下丘腦前列腺素E2的產(chǎn)生;另一方面,SAA可使成纖維細胞增加膠原酶的合成,加強間質(zhì)膠原蛋白的分解,進而加重炎癥反應(yīng)。由此可見,SAA在移植排斥反應(yīng)中的作用復(fù)雜多變,對不同的器官移植會產(chǎn)生不同的影響。

3.4 AA型淀粉樣變性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

絕大多數(shù)AA型淀粉樣變性患者的SAA長時間維持在高水平,因此SAA可為該病的診斷、治療、預(yù)后評估提供重要的參考信息。SAA水平的長時間升高會導(dǎo)致AA型淀粉樣變性,其中AA及其N-末端片段被統(tǒng)稱為AA,主要是殘留物1-76。殘留物會沉積在腎臟和其他器官中,造成器官損傷[28]。AA型淀粉樣變性是一種危及生命的慢性炎癥并發(fā)癥,也是人類系統(tǒng)性淀粉樣變性的主要形式[29]。盡管AA的蛋白水解加工會嚴重影響AA型淀粉樣變性,但AA生成和在體內(nèi)沉積的許多機制仍不清楚。有研究結(jié)果表明,AA型淀粉樣變性與AA等位基因1.3密切相關(guān),AA等位基因1.3影響淀粉樣變主要有2種機制,一是增強炎癥反應(yīng)來促使AA形成,二是改變AA的結(jié)構(gòu)以促進沉積[30]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是目前最常見的由AA型淀粉樣變性導(dǎo)致的疾病,現(xiàn)階段主要依靠臨床癥狀來診斷,SAA、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)及CRP可作為輔助診斷指標。RF輔助診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的敏感性和特異性較好。SAA與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的活動期密切相關(guān),活動期與非活動期患者的SAA水平相差較大;當患者處于活動期或急性期時,SAA水平較高,而在病情緩和時,SAA水平迅速降低,因此SAA可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病情監(jiān)測[31]。

3.5 惡性腫瘤

目前,SAA已被證實在多種惡性腫瘤中呈高表達,如食管鱗狀細胞癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、腎癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝細胞肝癌、鼻咽癌、胰腺癌等[32-34]。因此,SAA可作為一種非特異的腫瘤標志物用于腫瘤的輔助診斷、治療監(jiān)測及預(yù)后判斷。有研究結(jié)果顯示,SAA水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展高度相關(guān),在腫瘤早期,SAA僅輕度升高;而在腫瘤中晚期,特別是發(fā)生轉(zhuǎn)移后,SAA會大幅升高,SAA還會隨著病情的加重或好轉(zhuǎn)而不同程度地升高或降低[35]。

高水平的SAA是許多腫瘤發(fā)生的獨立危險因素[35]。AA家族各成員均可通過由TLR4介導(dǎo)的核因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信號通路促進腫瘤細胞的遷移[36]。另外,AA含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸樣黏附結(jié)構(gòu),這種黏附結(jié)構(gòu)具有與纖連蛋白和膠原蛋白等細胞外基質(zhì)蛋白相似的結(jié)構(gòu)和功能,能促進細胞的黏附、轉(zhuǎn)移和增殖,促進腫瘤發(fā)展[37];AA還可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達,促進腫瘤生長、侵犯周圍組織[18]??傊?,AA通過多種機制在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用,因此或可將AA作為腫瘤治療新的靶點。

3.6 兒童相關(guān)疾病

SAA在兒童相關(guān)疾病中的作用與成人基本一致。羅健青等[38]的研究結(jié)果顯示,在早期提示流行性感冒方面,SAA優(yōu)于CRP。張慧等[39]的研究結(jié)果顯示,支原體肺炎患兒SAA水平明顯高于健康兒童(P<0.001),且與病情嚴重程度相關(guān)。趙學(xué)芹等[40]的研究結(jié)果顯示,SAA可更有效地篩查出小兒手足口病,篩查效能優(yōu)于CRP和WBC計數(shù)。此外,SAA在小兒免疫相關(guān)性疾病中也有良好的臨床價值。LU等[41]的研究結(jié)果顯示,SAA水平與小兒蕁麻疹相關(guān),且與病情嚴重程度亦相關(guān)。孫娜等[42]的研究結(jié)果顯示,腎病患兒SAA水平顯著升高,且腎炎型腎病患兒高于單純型腎病患兒。馮燁等[43]的研究結(jié)果顯示,SAA與血小板計數(shù)聯(lián)合檢測可用于評估幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的活動度。

4 總結(jié)與展望

目前,AA與多種疾病的關(guān)系已明確,并被廣泛用于臨床,在感染性疾病的輔助診斷、冠心病風(fēng)險預(yù)測、腫瘤患者的療效及預(yù)后判斷、移植排斥反應(yīng)觀察、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情評估等方面均有重要價值。近年來,對于AA的研究開始趨向于探索AA與各種疾病的相互作用及機制。相信隨著生命科學(xué)與高通量檢測技術(shù)的發(fā)展與成熟,在不久的將來,AA在臨床診斷領(lǐng)域及疾病治療領(lǐng)域會發(fā)揮更大的作用。

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