王亞磊 綜述，彭新國 審校

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院檢驗科，山東濱州 256603

近年來，我國消化系統腫瘤的發(fā)病率逐漸升高，并且發(fā)病人群日趨年輕化。全球癌癥統計報告顯示，我國癌癥發(fā)病率較其他國家低，但病死率較高，其中36.4%的癌癥相關死亡來自消化道腫瘤，且預后相對較差，原因可能與早期癌癥的診斷率較低，以及不同地區(qū)實施的臨床治療策略不一致有關[1]。因消化系統腫瘤早期無明顯不良癥狀，不易被察覺，發(fā)現時多瀕臨或處于中晚期，癥狀加重并伴有易轉移、易復發(fā)的危險。故對于消化系統腫瘤的早期診斷顯得尤為重要。相較于胃鏡、腸鏡、鋇餐影像等檢查技術，血清腫瘤標志物檢測有著簡便快捷、無創(chuàng)、準確等多種優(yōu)勢，在臨床診療中發(fā)揮重要作用。

腫瘤標志物是由腫瘤細胞或細胞膜表面產生，或由機體對腫瘤產生免疫反應而生成，分泌或脫落到人體體液或組織中的物質[2]，其在腫瘤的早期篩查、輔助診斷、療效檢測、預后判斷及治療指導過程中都有著舉足輕重的地位。目前，常用于臨床的消化系統腫瘤標志物有胚胎抗原類[如癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)]、糖蛋白抗原類[如糖類抗原(CA)19-9、CA72-4、CA125]、神經元特異性烯醇化酶(NSE)及臨床研究發(fā)現的新型基因類標志物等。本文就各類腫瘤標志物在臨床中的應用與研究作一綜述，以期為臨床輔助診斷、治療指導及研究提供理論依據。

1 傳統消化道腫瘤標志物的臨床應用

1.1CEA CEA由大腸癌細胞產生，在健康人體內可由腸道代謝，但在腫瘤患者體內 CEA可以進入血液及淋巴的循環(huán)中，故血清CEA水平升高可以輔助結直腸癌診斷[3]，而且對于治療后復發(fā)或轉移的患者，在影像學發(fā)現復發(fā)或轉移約2個月前便會出現CEA水平升高[2]，因此對消化道腫瘤的預后觀察也有重要價值。但近年來研究發(fā)現，血清CEA水平升高不僅表現在結直腸癌中，在其他類型的癌癥和非癌性疾病中也增加，其中血清CEA水平升高的分子機制仍有待進一步研究[4]。

1.2CA72-4 CA72-4是臨床上用于癌癥診斷的血清生物標志物，包括消化道腫瘤、卵巢癌和非小細胞肺癌[5]，其血清水平與胃腸道腫瘤分期、腫瘤生長大小、周圍淋巴受累情況及組織浸潤等生物學行為有密切關聯[2]，因此被認為是疾病分期和判斷胃腸道癌癥患者是否有殘存腫瘤的良好指標。最新研究發(fā)現，CA72-4同樣也不是癌細胞的獨特產物，它不僅在腫瘤組織中表達，而且在分泌性子宮內膜和移行結腸黏膜等正常組織中表達，目前少有對癌癥或非腫瘤性疾病患者的血清CA72-4水平進行系統地測量和比較[5]。

1.3CA19-9 CA19-9是胰腺癌檢測首選的腫瘤標志物，又稱胃腸癌相關抗原，可以作為淋巴結陰性大腸癌患者術后復發(fā)的獨立標志物[2]，用于患者的轉移、復發(fā)檢測等。

但是，由于腫瘤的形成是一個多因素、多階段的長期復雜過程，理想的腫瘤標志物應具有靈敏度高，特異性強，腫瘤標志物濃度與腫瘤轉移和大小相關，與預后有關，存在于體液中易于檢測等特點。目前發(fā)現的百余種標志物均不能完全滿足以上特點，單一檢測有著靈敏度低、特異性差、有一定的漏診率等缺點，所以在臨床應用中應積極發(fā)現敏感的標志物組合從而輔助診斷，大多對患者進行2～5項腫瘤標志物的聯合檢測[6]，如CA72-4、CEA、CA19-9、CA12-5聯合檢測，同時結合相關炎性指標可提高胃癌診斷的靈敏度和特異度，且為早期診斷的重要工具[7]；其他推薦組合，如CEA、CA19-9、CA242、血清鱗狀細胞癌抗原(SCC)聯合檢測食管癌，CEA、CA19-9、CA242、CA72-4聯合檢測胃癌[8]等。同時血清腫瘤標志物的水平與病理性腫瘤-淋巴結轉移密切相關，聯合檢測亦可用于治療后監(jiān)測評估[9]，盡可能的早期發(fā)現腫瘤的復發(fā)與轉移。

2 新型腫瘤標志物的研究與應用

隨著醫(yī)學領域迅猛發(fā)展，腫瘤標志物的檢測已從細胞水平深入到了分子基因水平，結合細胞學、免疫學、分子生物學等多學科，除傳統腫瘤標志物外，基因類腫瘤標志物獲得越來越多的關注。

2.1腫瘤M2型丙酮酸激酶(M2-PK) 血清腫瘤M2-PK被視為一種新型腫瘤標志物應用于消化道腫瘤診斷中。丙酮酸激酶是糖酵解途徑中的關鍵酶[10]，其有多種異構體形式存在，M2-PK在腫瘤細胞中表達異?；钴S，它參與的有氧糖酵解代謝表型為體內腫瘤細胞的生長提供了優(yōu)勢[11]，表現出腫瘤細胞特有的代謝特征。腫瘤M2-PK在食管癌、胃癌和直腸癌的患者中，比常規(guī)腫瘤標志物更常見，且其靈敏度與陽性預測值均顯著高于CEA[12]，現已經開發(fā)了一種快速檢測糞便中M2-PK的方法[13]，二者聯合檢測亦能夠進一步提高消化道腫瘤檢查的準確率。

2.2微小核糖核酸(microRNA) microRNA是一種在動植物體內廣泛存在的小分子非編碼單鏈核糖核酸，參與腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡，在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程起到不同的作用[14]。循環(huán)microRNA是指在循環(huán)血液中存在的一種表達相對穩(wěn)定的microRNA，主要來自凋亡或壞死的細胞。它在不同的疾病中表達譜具有特異性，腫瘤患者的microRNA表達譜與健康人的表達譜相比較有明顯不同，而且不同腫瘤中同一種microRNA的表達水平也存在差異[15]。與CA19-9、CEA 等腫瘤標志物相比較，血漿中的循環(huán)microRNA存在于高度穩(wěn)定的結構中(稱為外泌體或微泡)以防核糖核酸酶的降解，因此具有較高的穩(wěn)定性和組織特異性[16]，且在血清和血漿中分布廣。血清miR-378和miR-21聯合檢測的靈敏度與特異度均高于CEA和CA19-9聯合檢測[17]，能夠在腫瘤的初級階段檢測到腫瘤，使得它們適合用作腫瘤診斷的理想生物標志物[18]。

2.3長鏈非編碼RNA(lncRNA) lncRNA指的是長度超過200個核苷酸，具有轉錄調控、調控基因表達等多種功能的非編碼RNA[19]。lncRNA通過多種調控方式對腫瘤細胞的生長產生影響，例如參與調控細胞凋亡、浸潤與轉移過程等[20]，隨著更多與消化系統腫瘤有關的lncRNA被發(fā)現，lncRNA亦被視為腫瘤檢測的標志物[21-22]。

2.4環(huán)狀RNA(circRNA) circRNA是近年來新發(fā)現的一種共價閉合環(huán)狀結構的非編碼RNA[23]，其廣泛存在于真核細胞中，在基因的表達調控方面具有重要作用。越來越多的證據表明，circRNA參與了癌癥的發(fā)展，但是人類circRNA的調控和功能仍然未知[24]，使其成為繼miRNA和lncRNA后RNA研究領域的又一熱點。有研究發(fā)現，circRNA 在多種腫瘤組織與其癌旁組織及正常組織中的表達水平具有顯著性差異，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關[25]。它的諸多功能使其在惡性腫瘤的診斷、治療及預后方面被視為擁有巨大潛力的生物標志物[23]。

3 結 語

腫瘤標志物是健康人群健康篩查的重要項目，是腫瘤患者早發(fā)現、早治療的關鍵。新型標志物的不斷發(fā)現不僅對腫瘤的早期診斷、治療及預后重要，而且對促進人類的健康意義更重大。隨著分子生物學技術的不斷進步，腫瘤標志物所囊括的種類也越來越多，僅就消化道腫瘤而言，盡管一些核糖核酸功能已被研究應用，但數以千計的核糖核酸功能仍是未知的[26]，仍然有許多問題有待探索。