張斐斐 謝海波

【關鍵詞】 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術 心絞痛 通心絡膠囊 隨機對照試驗 Meta分析

[Abstract] Objective： To systematically evaluate the efficacy of Tongxinluo Capsule in the treatment of angina pectoris after percutaneous coronary intervention （PCI）. Method： Related clinical trials was screened in CNKI， VIP， Wanfang Data， PubMed and SinoMed from the date of establishment to August 20， 2020. Cochrane manual 5.1.0 was used to evaluate the quality of the included literatures， and the literatures were analyzed by Review Manger 5.3 software. Result： A total of 19 literatures meeting the criteria were included， involving 1 879 patients. Comparing with conventional Western medicine group （the control group） and Tongxinluo Capsule combined with Western medicine （the treatment group） could improve the clinical efficacy [OR=3.99， 95%CI（2.82， 5.65）， P<0.000 01]，?further reduce the recurrence rate of angina pectoris [OR=0.25， 95%CI（0.14， 0.46）， P<0.000 01]， reduce the time [MD=-1.40， 95%CI（-1.55， -1.24）， P<0.000 01] and frequency of angina pectoris attack [MD=-2.46， 95%CI（-3.29， -1.64）， P<0.000 01]， and improve the effect of electrocardiogram [OR=2.22， 95%CI（1.32， 3.76）， P=0.003]. Conclusion： Current evidences show that Tongxinluo Capsule combined with conventional Western medicine in the treatment of angina pectoris after PCI has better clinical efficacy， and it can effectively reduce the recurrence rate of angina pectoris and improve the symptoms of angina pectoris.

[Key words] Percutaneous coronary intervention Angina pectoris Tongxinluo Capsule Randomized controlled trials Meta-analysis

First-author’s address： Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.21.031

我國在心血管病防治工作上已取得階段性成果，同時面臨的考驗仍十分嚴峻?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2019概要》提出心血管疾病是導致城鄉(xiāng)居民死亡的首要因素，我國現(xiàn)有心血管病患者3.30億，其中冠心病1 100萬[1]，防治心血管病刻不容緩。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是利用經(jīng)心導管技術開通狹窄甚至閉塞的冠狀動脈管腔，改善心肌組織血供，已成為冠心病的重要治療方法之一[2]，在臨床上常應用于急性心肌梗死（AMI）、穩(wěn)定型心絞痛（SA）、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）等，能一定程度上改善癥狀，降低冠心病死亡率。然而，研究顯示PCI術后30 d內再入院的患者，其中因心血管事件再入院占77.7%，包括心絞痛（31.2%）、心力衰竭（16.7%）和急性心肌梗死（13.0%）等[3]。根據(jù)全國介入心臟病論壇報告，PCI術后仍有缺血再灌注損傷、無復流與慢血流以及支架內再狹窄和支架內血栓等一些手術相關問題難以避免，故PCI術后人群的治療方案仍待進一步完善。

中華中醫(yī)藥學會介入心臟病學專家委員會制定的《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后胸痛中醫(yī)診療專家共識》提出PCI術后仍有不少患者發(fā)生心絞痛，其發(fā)生率高達50%[4-5]。PCI術后心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹心痛”范疇。對其證型的研究顯示，PCI術后患者以氣虛、血瘀、痰濁等多見，證候以氣虛血瘀證、心血瘀阻證和痰瘀互結證多見[6]，其中氣虛血瘀證占80%以上[7]。針對氣虛血瘀證候，運用益氣活血法治療，氣行則血行，血行則瘀除，胸痛癥狀可除。通心絡膠囊具有益氣活血，通絡止痛之效，廣泛應用于PCI術后康復治療，可通過多途徑調節(jié)心臟功能[8-10]。本研究對通心絡膠囊治療PCI術后心絞痛的療效進行了Meta分析，或可為術后的用藥提供指導。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 計算機檢索CNKI、Wanfang Data、VIP、SinoMed、Pubmed等數(shù)據(jù)庫。對所檢索文章進行人工復核，避免漏檢。檢索時限均從建庫至2020年8月20日。中文和英文檢索主題詞分別為：“經(jīng)皮冠狀動脈介入治療”“PCI術”“心絞痛”“通心絡膠囊”和“percutaneous coronary intervention”“angina”“Tongxinluo Capsule”。納入標準：隨機對照試驗;研究對象參照中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的心絞痛[9]的診斷標準，且均于PCI術后1年內發(fā)病;干預措施：對照組僅用常規(guī)西藥治療，試驗組加用通心絡膠囊聯(lián)合治療;結局指標：主要指標為心絞痛療效（①）、心絞痛復發(fā)率（②）、心絞痛癥狀情況（③）、次要指標為心電圖療效（④）。文獻中至少可提取一個主要指標，心絞痛療效和心電圖療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。排除標準：合并嚴重肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及惡性腫瘤;心源性休克、惡性心律失常、主動脈夾層或動脈瘤、陳舊性心肌梗死、嚴重心肌病或心臟瓣膜病;妊娠、有癔癥史或精神疾病史;觀察期間聯(lián)合使用其他中藥制劑;非隨機對照試驗;數(shù)據(jù)無法提取、重復發(fā)表、統(tǒng)計學方法不合理的文獻。

1.2 方法 由兩名研究員閱讀搜索獲得的所有文獻，根據(jù)標題及摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否納入，對于存在不確定的文獻，必要時與第3位研究人員進行討論，協(xié)助解決分歧。文獻質量評價參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風險偏倚評估工具進行評價[11]。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.3分析軟件對數(shù)據(jù)進行分析。二分類變量（心絞痛療效、心絞痛復發(fā)率、心電圖療效）采用比值比（odd ratio，OR）表示，計量資料（心絞痛癥狀情況）采用加權均數(shù)差（mean difference，MD）作為效應指標，各效應量均以95%可信區(qū)間（95%CI）表示。試驗結果采用卡方檢驗，若異質性檢驗結果無統(tǒng)計學意義（P>0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并分析，若研究間存在統(tǒng)計學異質性而無臨床異質性或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析檢驗水準為α=0.05。發(fā)表性偏移采用漏斗圖顯示。

2 結果

2.1 檢索結果及納入文獻基本特征 初檢得文獻265篇，查重后余215篇，閱讀文章摘要后余52篇，閱讀全文后，最終納入19篇[12-30]，共1 879例患者。試驗組均為通心絡膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對照組均為常規(guī)西藥治療，同一研究內兩組療程一致。納入文獻基本特征，見表1。

2.2 納入研究的質量評價 采用Cochrane偏倚風險評價工具評價納入研究質量，在納入的19項RCT中，5篇[17-18，27-28，30]文獻利用隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機序列，隨機分配方法評價為低風險，2篇[13，26]分別根據(jù)就診順序、入院時間隨機分組，隨機分配方法評價為高風險，其余均僅提及隨機，具體隨機方法無描述。所有研究均未說明是否采用分配隱藏，未提及盲法。所有研究報告數(shù)據(jù)完整，無數(shù)據(jù)脫落現(xiàn)象，均未見選擇性報道結果，均不清楚是否有其他偏倚。見圖1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心絞痛療效的Meta分析 12篇[12-14，16，20-26，29]文獻報告了心絞痛療效，合并分析顯示12篇研究文獻具有同質性（P=0.31，I2=14%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組和對照組間心絞痛療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=7.78，P<0.000 01），心絞痛療效的合并效應量及95%置信區(qū)間為[OR=3.99，95%CI（2.82，5.65），P<0.000 01]。Meta分析研究結果顯示，通心絡膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥能顯著提高PCI術后患者心絞痛療效。見圖2。

文獻報告了心絞痛復發(fā)率，合并分析顯示6篇研究文獻具有同質性（P=0.88，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組和對照組間心絞痛療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.43，P<0.000 01），心絞痛療效的合并效應量及95%置信區(qū)間為[OR=0.25，95%CI（0.14，0.46），P<0.000 01]。Meta分析研究結果顯示，通心絡膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥能顯著降低PCI術后患者心絞痛復發(fā)率。見圖3。

2.3.3 心絞痛發(fā)作癥狀的Meta分析 4篇[14-15，25-26]文獻報告了心絞痛發(fā)作癥狀情況，包括發(fā)作時間和發(fā)作頻率，合并分析顯示4篇研究文獻中心絞痛發(fā)作時間具有同質性（P=0.37，I2=5%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組和對照組間發(fā)作時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=17.35，P<0.000 01），心絞痛發(fā)作時間的合并效應量及95%置信區(qū)間為[MD=-1.40，95%CI（-1.55，-1.24），P<0.000 01]。心絞痛發(fā)作頻率存在異質性（P<0.000 01，I2=92%），故采用隨機效應模型分析，見圖4。試驗組與對照組對心絞痛發(fā)作頻率比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=5.85，P<0.000 01）。心絞痛發(fā)作頻率合并效應量加權均數(shù)差及95%置信區(qū)間為[MD=-2.46，95%CI（-3.29，-1.64），P<0.000 01]。Meta分析研究結果顯示，通心絡膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥能顯著降低PCI術后患者心絞痛發(fā)作時間和頻率。見圖5。

2.3.4 心電圖療效的Meta分析 4篇[16，21，23，29]文獻報告了心電圖療效，合并分析顯示4篇研究文獻具有同質性（P=1.00，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組和對照組間心電圖療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.98，P=0.003），心電圖療效的合并效應量及95%置信區(qū)間為[OR=2.22，95%CI（1.32，3.76），P=0.003]。Meta分析研究結果顯示，通心絡膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥能提高PCI術后患者心電圖療效。見圖6。

2.4 發(fā)表性偏倚分析 對納入的19篇文獻的心絞痛療效進行漏斗圖分析，漏斗圖左右分布基本對稱，僅有一篇文獻在漏斗圖外，說明納入的研究存在發(fā)表偏倚的可能性小性，見圖7。

目前，臨床上治療冠心病主要采用PCI，實踐證明PCI術能有效緩解患者癥狀，已被廣泛接受。然而術后發(fā)生心絞痛仍比較常見，影響遠期療效，主要原因是PCI術球囊擴張和金屬支架的機械刺激，可造成血管內膜損傷、內皮功能失調、斑塊破損，從而炎癥細胞聚集、釋放炎癥介質等炎性反應引發(fā)術后心絞痛。西醫(yī)常規(guī)采用硫酸氫氯吡格雷片、阿司匹林腸溶片抗血小板凝集，減少冠狀動脈血栓形成;阿托伐他汀鈣降脂，改善血管內皮功能;單硝酸異山梨酯片擴張血管平滑肌，增加心絞痛活動耐量等治療。可在一定程度上抑制支架內血栓再形成，但對冠脈微循環(huán)障礙仍無法改善。

現(xiàn)代醫(yī)家普遍認為，PCI術后以正虛為本，邪實為標。本病好發(fā)于中老年患者，中老年人正氣衰敗，主要表現(xiàn)為氣虛和陽虛。PCI術可看作中醫(yī)的“破血”“祛邪”作用，介入治療雖解除了局部狹窄閉塞，同時也對血管造成了機械性損傷，耗傷氣血使正虛更甚。正氣虛推動無力，氣血津液運行不暢，痰濁、瘀血內生，阻滯心絡，心絡不通，則發(fā)為胸痛。通心絡膠囊由人參、全蝎、酸棗仁、蟬蛻、土鱉蟲、乳香、蜈蚣、赤芍、水蛭、檀香、降香、冰片組成。人參可補益心氣，使氣旺血行，祛瘀而不傷正;水蛭、全蝎、土鱉蟲和蜈蚣等蟲類藥物取其善走之性，均有活血化瘀通絡之效;赤芍活血散血，化瘀止痛;降香、乳香、檀香化瘀止血、理氣止痛;酸棗仁寧心安神;冰片芳香走竄，舒筋通絡。諸藥調和，相輔相成，共奏益氣活血，通絡止痛之效。血清NO和ET-1是血管內皮功能的主要指標，在維持血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了不可替代的作用。當內皮功能受損時，NO生成減少，ET的mRNA表達增加，ET-1生成增加。hs-CRP作為炎癥和組織損傷急性期反應的標志物，可直接反映冠狀動脈病變的程度[31]。藥理研究顯示通心絡膠囊可降脂，降低超敏C反應蛋白水平，抗炎、抗血小板作用顯著，保護內皮功能，促進NO合成和釋放，對ET-1合成和釋放有抑制作用，可改善微血管循環(huán)[31-33]。

綜上所述，通心絡膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療PCI術后心絞痛能夠獲得更好的療效，有效降低心絞痛復發(fā)率，減輕心絞痛癥狀，對改善患者遠期預后有重要的意義，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2021-05-26） （本文編輯：程旭然）