袁夢婷 綜述 韓光 審校

作者單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬湖北腫瘤醫(yī)院放療中心（武漢市430079）

侵襲性纖維瘤（aggressive fibromatosis，AF）又稱為韌帶樣瘤、韌帶樣纖維瘤病、硬纖維瘤、Ⅰ級纖維肉瘤和成纖維細胞性纖維瘤。2006年世界衛(wèi)生組織（WHO）將該疾病定義為軟組織中間型腫瘤。AF 是一種起源于深部軟組織的纖維母細胞克隆性增生性病變，主要見于肌肉內(nèi)結締組織及其被覆的筋膜或腱膜，常向臨近肌肉組織或脂肪組織內(nèi)浸潤性生長，通常手術切除后易復發(fā)，但一些病例可出現(xiàn)疾病穩(wěn)定和自行消退現(xiàn)象[1]。AF 發(fā)病率較低，每年每百萬人口中發(fā)病約5～6 例，在年輕人群的發(fā)病率相對較高，發(fā)病高峰年齡為30～40 歲[2]。根據(jù)發(fā)病部位，AF 可分為腹部外、腹壁、腹腔內(nèi)AF、多發(fā)性AF、Gardner 綜合征相關性AF。根據(jù)病因?qū)W，AF 可分為散發(fā)性纖維瘤和FAP（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）相關性纖維瘤，絕大多數(shù)AF 是散發(fā)性的，占85%～90%，而在散發(fā)性AF 患者中，男女比為1∶2，即育齡女性的發(fā)病風險較高[3]。目前，對于無癥狀AF 的治療主要以積極監(jiān)測為主，對于生長在“有利部位”的患者，手術和觀察的無病生存率無明顯差別，對于生長在“不利部位”的患者，手術比觀察的無病生存率要低。因此，如果不考慮腫瘤的大小和生長部位，對于無癥狀的AF 患者可積極監(jiān)測，暫不進行任何處理。但對于體積較大的腫瘤，即使是生長在有利部位，進展的可能性仍較大，需要進行積極的治療。由于腹壁部位的AF 較其他部位的復發(fā)率低，手術切除腫瘤可得到長期控制，因此原發(fā)于腹壁的AF 首選手術治療，而其他部位的腫瘤則可以考慮首選其他的治療方式。靶向治療AF 在過去研究進展較為緩慢，療效有限，因此通常被應用于其他常規(guī)治療方法失敗之后，作為補救治療手段。近年來，隨著基因分子生物學的快速進展，一些針對AF 的新的靶向藥物越來越多的用于臨床治療，并且獲得了較好的療效。因此，靶向藥物治療AF 逐漸成為臨床研究的熱點。目前，AF 的靶向治療藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑、Wnt/β-catenin 抑制劑和γ-分泌酶抑制劑等。

1 AF 發(fā)病機制

AF 包括散發(fā)性纖維瘤和FAP 相關性纖維瘤，大多數(shù)AF 為散發(fā)性，其發(fā)生主要是Wnt/β-catenin 信號通路異常導致的，通常與體細胞β-catenin（CTNNB1）基因的T41A 約55%、S45F 約35%和S45P 約10%的突變有關[4-5]。CTNNB1 基因是一種原癌基因，CTNNB1 編碼的β-catenin 蛋白參與細胞間黏著，而且在細胞核內(nèi)可用作轉(zhuǎn)錄激活子[6]，CTNNB1 基因激活會使β-catenin 蛋白細胞核內(nèi)積累，促進DNA 轉(zhuǎn)錄和細胞增殖[7]。

少數(shù)AF 的發(fā)生是APC 基因的突變所致，稱為FAP 相關性纖維瘤。APC 基因負性調(diào)控β-catenin 蛋白，能使β-catenin 在4 個關鍵氨基酸（絲氨酸45、37和33 和蘇氨酸41）上被磷酸化，最終導致β-catenin靶向泛素化和蛋白體降解[8]。APC 的缺失導致βcatenin 蛋白核內(nèi)積聚增多。

目前，通過對AF 患者的全外顯子組測序和基因組分析后，未發(fā)現(xiàn)除CTNNB1 或APC 突變之外的其他相關基因的改變，雖然早期一些研究發(fā)現(xiàn)有少數(shù)AF 患者在進行基因檢測時未發(fā)現(xiàn)CTNNB1 或APC突變，稱為“野生型AF”[4]，但后來被證實陰性結果是檢測方法不敏感所致，當使用更敏感的檢測方法后，在這些被認為是“野生型AF”患者基因中仍能找到CTNNB1 或APC 突變[5]。因此，不再存在“野生型AF”這一分型。因此，Wnt/APC/β-catenin 信號通路的改變是AF 腫瘤細胞增殖的主要原因[6]。

2 AF 診斷

對于散發(fā)性纖維瘤來說，其主要臨床表現(xiàn)是無痛、質(zhì)韌，邊界不清的腫塊，往往可以早期發(fā)現(xiàn)。病理診斷是AF 診斷的“金標準”。活檢方式主要為穿刺活檢，一般不推薦切開或切除活檢[2]。從組織病理學上講，AF 主要是由單克隆梭狀細胞組成，間質(zhì)中有豐富的膠原蛋白[9]。對活檢組織進行的檢測主要包括蛋白質(zhì)和基因2 個層面，首先是蛋白層面，β-catenin 蛋白的核內(nèi)濃度升高提示AF 的可能，但檢測敏感性取決于所使用的免疫組織化學方法，有時并不準確；其次是基因?qū)用娴臋z測，對CTNNB1 基因進行序列分析，發(fā)現(xiàn)典型CTNNB1 外顯子3 的突變就可以診斷散發(fā)性纖維瘤。多項研究表明[6,10]，CTNNB1 基因S45F 突變是AF 病手術后局部復發(fā)的危險因素，對預后具有指導意義。但是CTNNB1 基因突變并非AF 所獨有的，在其他幾種上皮性腫瘤中也有罕見的報道（包括甲狀腺癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、結直腸癌、肝母細胞瘤和肝癌等）[11]，結合腫瘤形態(tài)學特點可以與之鑒別。

FAP 相關性纖維瘤呈家族聚集性，多好發(fā)于腹腔內(nèi)。FAP 與散發(fā)性AF 有相同的形態(tài)學和生物學特征，因此可以考慮通過結直腸鏡檢查以明確診斷。然而，由于APC 和CTNNB1 的突變是相互排斥的，對于含有CTNNB1 體細胞突變的纖維瘤病例不需要行結直腸鏡檢查[12]。

3 AF 靶向治療

目前，對于AF 的治療主要包括積極監(jiān)測、手術、放療、化療、靶向治療、激素治療等手段。研究表明[13]，一線采用“積極監(jiān)測”治療方式的無癥狀AF 患者，其5年內(nèi)無進展生存率為50%。但由于對AF 的疾病發(fā)病機制和其自然演進史缺乏全面的了解，很難判斷哪些類型的AF 不會發(fā)生進展，哪些AF 患者需要積極的治療，需進一步加強對手術、放療、化療、靶向治療和激素治療等治療方式的研究。對那些疾病控制難度較大，尤其是鄰近重要臟器而又無法切除的AF 患者，藥物治療特別是靶向治療是其重要的治療手段之一。現(xiàn)階段用于AF 靶向治療的藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）、Wnt/β-catenin 抑制劑和γ-分泌酶抑制劑。

3.1 酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）和非受體酪氨酸激酶（non-receptor tyrosine kinase，nRTKs），前者作用于細胞外信號轉(zhuǎn)導進入細胞，后者完成細胞內(nèi)通信[14]，細胞外信號轉(zhuǎn)導時，配體與相應受體結合，啟動RTKs 磷酸化，激活下游信號通路，如PI3K/Akt 和Ras/Raf/MEK/MAPK，參與內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和凋亡[15]，因此主要用于臨床的TKIs 為RTKs 抑制劑。

TKIs 是AF 有效的治療手段之一，臨床有效的TKIs 包括伊馬替尼、尼洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和安羅替尼等。但由于AF 的發(fā)病率低，缺乏大量前瞻性研究的結果。因此，目前絕大多數(shù)的研究均屬于回顧性研究。

3.1.1 伊馬替尼 伊馬替尼對多種受體酪氨酸激酶具有抑制作用，包括各種Abelson 小鼠白血病病毒癌基因同源物（Abelson murine leukemia viral oncogene homolog，ABL）基因受體、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）和cKIT 等，上述均與Wnt 信號途徑相關，并可能在AF的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。伊馬替尼多用于AF 患者在接受其他治療方式失敗后的補救治療，Kasper 等[16]研究顯示，伊馬替尼可誘導RECIST 療效評價為進展的AF 患者腫瘤進展停滯，對于RECIST 進展的AF 患者，伊馬替尼治療后的6 個月時的疾病進展停滯率（progression arrest rate，PAR）為65%；其中T41A 突變、S45F 突變、CTNNB1 野生型6 個月時的PAR 分別為70%、81%和43%。同時發(fā)現(xiàn)S45F 突變的患者（PAR=85%）與CTNNB1 野生型相比差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.05），而S45F 突變和T41A 突變的患者相比無顯著性差異（P=0.4），與野生型AF 相比，具有CTNNB1 突變的患者表現(xiàn)出更高的PAR[17]。此外，Penel 等[18]研究表明，對RECIST 進展的AF 和復發(fā)性AF 患者在伊馬替尼治療后的6、9 和12 個月時的PAR 分別為80%、69%和67%。伊馬替尼的不良反應主要包括皮疹、腹痛、嘔吐、惡心、腹瀉、肌痛、水腫、中性粒細胞減少和白細胞減少等，總體是可控的[16-18]。伊馬替尼可提高疾病穩(wěn)定率，尤其是對于有CTNNB1 突變的患者有更積極的作用。然而，由于AF 有自發(fā)消退的可能，尚不能明確疾病進展停滯到底是疾病的自然病程還是伊馬替尼的作用，因此伊馬替尼對AF 的療效還需要進一步的前瞻性研究來證實。

3.1.2 尼洛替尼 尼洛替尼主要靶點是抑制ABL1[19]。Kasper 等[16]研究顯示，入組8 例患者行伊馬替尼治療后出現(xiàn)AF 進展，這些患者接受了二線尼洛替尼治療，在3 個月時的PAR 為88%（7/8），并持續(xù)到研究結束時（24 個月）。該研究中6 例患者出現(xiàn)1 級不良反應，包括皮疹、水腫、惡心/嘔吐、肌痛和腹痛/腹瀉，有1例患者出現(xiàn)3 級不良反應，無2 級和4 級不良反應，結果顯示尼洛替尼對于其他靶向治療失敗的患者具有一定的療效。但目前暫無其他研究證實尼洛替尼對AF 的治療效果。

3.1.3 索拉非尼 索拉非尼是目前研究最多的TKIs藥物之一，靶向抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR）-1/2/3、PDGFRβ、FMS 樣酪氨酸激酶（FMS-like tyrosine kinase-3，F(xiàn)lt-3）、cKIT 受體[20]。該研究在進展性、難治性或有癥狀的AF 患者中，索拉非尼可顯著延長無進展生存期（progression-free survival，PFS），并且有長期的效應，索拉非尼組2年PFS 為81%，安慰劑組為36%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為33%和20%，在對治療有效的AF 患者中，索拉非尼組達到RECIST 療效評價標準的中位時間為9.6 個月，安慰劑組為13.3 個月。CTNNB1 突變狀態(tài)不同，對索拉非尼的反應也不同，野生型和T41A突變比S45F 突變的AF 對索拉非尼的反應更好，這種差異與酪氨酸激酶受體或下游效應因子的差異表達無關，而與S45F 突變的細胞自噬作用增強相關，當S45F 突變細胞株的自噬作用被羥氯喹抑制時對索拉非尼的敏感性得以恢復[10]，但是伊馬替尼治療S45F突變的AF 比其他基因型的AF 顯示出更高的PAR[17]，對于野生型和T41A 突變的AF 可考慮使用索拉非尼，對于S45F 突變的AF 可考慮使用伊馬替尼。索拉非尼最顯著的不良反應包括乏力、皮疹、高血壓和胃腸道癥狀，與索拉非尼相關的4 級不良反應包括血小板減少和貧血[20]。

3.1.4 舒尼替尼 舒尼替尼與VEGFR-1/2/3、PDGFR-α/β、cKI、Flt-3、集落刺激因子1 受體（colony-stimulating factor-1 receptor,CSF-1R）和Ret 原癌基因編碼的受體結合[21]。一項Ⅱ期前瞻性研究顯示出舒尼替尼對AF 的療效，其中部分緩解率（partial response，PR）和疾病穩(wěn)定率（stable disease，SD）分別為26.3%和42.1%，2年PFS 為74.7%，總生存率（overall survival，OS）為94.4%。不良反應為中性粒細胞減少、腹瀉和手足綜合征。該研究共19 例患者，其中散發(fā)性纖維瘤9 例，F(xiàn)AP 相關性纖維瘤10 例，提示在12 例腹內(nèi)型AF 患者中，有3 例在早期分別出現(xiàn)腸系膜腫塊出血、腸穿孔和腸腫塊壞死所致腸瘺，原因主要考慮是與腫瘤迅速消退相關，提示在采用舒尼替尼治療腹內(nèi)型AF 時應密切關注腫塊早期消退情況，避免出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥[22]。同時，其應用于腹外型AF 的安全性相對較高。

3.1.5 帕唑帕尼 帕唑帕尼是VEGFR-1/2/3、PDGFR α/β、cKIT 受體的多靶點抑制劑[23]，有多項回顧性研究證實帕唑帕尼對AF 的治療是有效的[24-25]。另有一項Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼顯示出對于進展性AF的療效，帕唑帕尼與甲氨蝶呤聯(lián)合長春堿相比，6 個月的PFS 分別為83.7%和45.0%，ORR 分別為55%和37%，帕唑帕尼的近期療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的二線化療方案，其不良反應主要表現(xiàn)為疲乏、腹瀉和高血壓[26]。

3.1.6 安羅替尼 安羅替尼是一種新型的廣譜酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于VEGFR2/3，成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1/2/3/4，PDGFRα/β，c-Kit 和Ret 等靶點，在晚期肺癌和軟組織肉瘤中，安羅替尼顯示出較好的抗腫瘤療效和可接受的毒性[27]。四川大學華西醫(yī)學院的一項回顧性研究首次證實了安羅替尼對AF 的治療效應，安羅替尼治療發(fā)生在四肢的AF 患者，3、6 和12 個月的PFS 分別為95.2%、90.5%和84.0%。安羅替尼對這些患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）為86.0%（18/21），ORR 為38.1%（8/21），不良反應主要包括手足綜合征、皮膚色素沉著、月經(jīng)紊亂、惡心和腹瀉，但均在可接受范圍內(nèi)[28]。雖然安羅替尼已經(jīng)顯示出對AF 具有一定的療效，但其最終的治療效應仍需前瞻性研究和大樣本量的回顧性研究來進一步證實。

3.2 Wnt/β-catenin 抑制劑

Wnt/β-catenin 抑制劑替加韋（tegavivint）是一種正在研究的新型靶向藥物，其可以直接、選擇性地干擾β-catenin 蛋白與β 樣蛋白轉(zhuǎn)導蛋白1（transducin beta-like protein 1，TbL1）和TbL 受體1（transducin beta-like protein receptor 1，TbLR1）之間的相互作用，通過破壞β-catenin-TBL1/TBLR1 的結合來抑制βcatenin 核轉(zhuǎn)位并促進其降解，降低β-catenin 蛋白的核內(nèi)濃度[29]。替加韋在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出對骨肉瘤的治療療效[30]。目前，尚無替加韋對AF 的治療效果的研究，僅一項Ⅰ期臨床試驗（NCT03459469）正在招募AF 患者中。

3.3 γ-分泌酶抑制劑

γ-分泌酶抑制劑（γ-secretase inhibitor，GSI）是另外一種新型的AF 靶向治療藥物，γ-分泌酶抑制劑PF-03084014 作用于Notch 通路，與Wnt/APC/β-catenin通路相互作用，并間接調(diào)節(jié)Wnt/APC/β-catenin 通路，使S 期和G2-M 期細胞比例減少，進而對AF 起到抑制生長的作用，但PF-03084014 不能使細胞發(fā)生凋亡[31]，即PF-03084014 不能殺死腫瘤細胞，僅能通過抑制腫瘤細胞的增殖來控制腫瘤的進展。Kummar等[32]研究提示，PF-03084014 對難治性、進展性AF 的治療有效，在17 例入組的AF 患者中，16 例患者（94%）可評估為治療有效；5 例（29%）評估療效為PR，顯示了PF-03084014 對AF 潛在的治療作用。另外一項Ⅰ期臨床試驗顯示，PF-03084014 治療AF 患者的ORR 較高（7 例中有5 例）[33]。然而現(xiàn)有的研究樣本量均較少，仍需大樣本研究證實PF-03084014對AF 的治療作用。

4 結語

對于AF 的主要治療方式仍是觀察等待，靶向治療是手術、放療、化療、非甾體類藥物和激素治療等治療方法失敗之后的有效補救治療?，F(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)雖然顯示出靶向藥物對AF 患者具有一定的療效，然而其作用機制、安全性和確切的療期仍需要進一步證實。目前，靶向治療尚未能在臨床上得到廣泛應用，因此AF 靶向治療在今后的研究主要需要集中靶向治療通路機制的研究，即通過對其治療機制的進一步了解進而尋找到最為適合的患者群體，探究靶向藥物與其他藥物或治療方式聯(lián)合治療時是否能獲得更好的治療效果。