戴立釗 綜述 李 華 審校

心腦血管疾病是全球范圍內(nèi)造成死亡的最主要原因之 一。在動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，內(nèi)皮功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激是其發(fā)生的重要影響因素。人血白蛋白（serum albumin，SA）的生理功能包括抗炎、抗氧化、抗凝和抗血小板聚集以及維持膠體滲透壓的作用。研究顯示在心腦血管疾病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，低白蛋白血癥（hypoalbuminemia，HAE）可能是一種未被識(shí)別的可改變的危險(xiǎn)因素。本文就SA的生理特性及HAE與心腦血管疾病的相關(guān)性、可能的機(jī)制以及診療和預(yù)后評(píng)估價(jià)值進(jìn)行綜述。

1.SA的生理功能與HAE的產(chǎn)生

SA是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，它是一種65kDa的非糖基化、帶負(fù)電荷的多功能血漿蛋白，占血漿蛋白總濃度的50%以上。肝臟每天能合成10～15g白蛋白釋放到血液中。白蛋白的半衰期約為15天，健康的肝臟可按需合成增加多達(dá)300%。白蛋白在血管內(nèi)與組織間隙之間的交換是一個(gè)恒定的過(guò)程，約40%的白蛋白保留在血管內(nèi)，約60%通過(guò)血竇（肝、骨髓）和有孔毛細(xì)血管（如小腸和胰腺）被動(dòng)進(jìn)入血管外間質(zhì)，或通過(guò)連續(xù)毛細(xì)血管的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入其中。白蛋白的合成主要受間質(zhì)膠體滲透壓的調(diào)節(jié)，同時(shí)也受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、能量供應(yīng)、激素環(huán)境的變化和炎癥反應(yīng)的影響［1］。成人SA的正常范圍是3.5～5g/dl，女性SA濃度在生理上比男性略低，并隨年齡增長(zhǎng)而略微降低。

SA具有很多生理特性，包括與多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)（如無(wú)機(jī)離子、脂肪酸、膽紅素、維生素、激素和類(lèi)固醇以及藥物）的結(jié)合、抗氧化、抗凝和抗炎等［2］。其中，對(duì)血液循環(huán)影響最大的特性體現(xiàn)在維持血漿滲透壓平衡。血漿膠體滲透壓是抵抗液體滲出血管外的主要?jiǎng)恿Γ琒A產(chǎn)生了其中約80%的效應(yīng)。SA通過(guò)其膠體滲透作用以及與內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物的相互作用來(lái)維持毛細(xì)血管膜的穩(wěn)定性和整個(gè)毛細(xì)血管壁的液體平衡。而HAE可通過(guò)影響Starling力誘導(dǎo)液體向組織間隙外滲，從而導(dǎo)致組織間隙水腫、血容量不足和水鈉潴留的形成［3］。

HAE是由于SA在肝臟合成減少、分解代謝增加、血管通透性增加或腎和腸的損失所引起。營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥被認(rèn)為是HAE發(fā)生的主要原因。其中，炎癥可獨(dú)立于營(yíng)養(yǎng)不良而降低SA濃度，另有證據(jù)表明腫瘤壞死因子介導(dǎo)了惡病質(zhì)誘導(dǎo)的白蛋白慢性消耗過(guò)程，從而導(dǎo)致HAE的消耗綜合征［4］。然而HAE在超重和肥胖的心血管疾病患者中也并不少見(jiàn)，這表明其相關(guān)因素對(duì)HAE的產(chǎn)生也起著重要的作用。

2.HAE與心腦血管疾病的相關(guān)性

2.1 HAE與心力衰竭 HAE的患病率在慢性心力衰竭占20%～25%，急性心力衰竭占90%［5］。已有證據(jù)表明，HAE可獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭事件［6，7］。在Health ABC研究中，通過(guò)對(duì)2907例無(wú)心力衰竭的老年人進(jìn)行9.4年的跟蹤調(diào)查，結(jié)果顯示SA濃度與心力衰竭的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，與心臟左心室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，而與心力衰竭的危險(xiǎn)因素、炎癥標(biāo)志物、體重指數(shù)和冠狀動(dòng)脈事件無(wú)關(guān)［8］。這些結(jié)果在一項(xiàng)包括5795例無(wú)心力衰竭的老年人（其中599例存在HAE），隨訪(fǎng)9.6年的研究中也得到證實(shí)［9］。在慢性充血性心衰的患者中，SA水平與左心室射血分?jǐn)?shù)存在正相關(guān)關(guān)系，并且SA水平與左室質(zhì)量指數(shù)有關(guān)，認(rèn)為SA水平可作為判斷慢性心衰左室重構(gòu)的指標(biāo)［10，11］。

研究表明，液體潴留、血管通透性增加、肝臟疾病和腸內(nèi)損失可能是充血性心力衰竭患者HAE的部分原因［12］。肝功能障礙是右心衰患者HAE的另一個(gè)潛在原因，三尖瓣關(guān)閉不全導(dǎo)致肝靜脈淤血和肝臟血管損傷，從而出現(xiàn)膽汁淤積，白蛋白合成減少，成了心臟惡病質(zhì)加劇和加速危險(xiǎn)因素，并與三尖瓣關(guān)閉不全的嚴(yán)重程度相關(guān)［13］。全心衰住院患者由于腸道淤血出現(xiàn)腸黏膜細(xì)胞損傷或缺失，黏膜通透性增加，血漿蛋白漏入腸腔，出現(xiàn)SA和淋巴細(xì)胞經(jīng)腸道丟失，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)丟失性腸?。?4］。HAE也可能是充血性心衰患者人血白蛋白經(jīng)毛細(xì)血管逸出率增加的結(jié)果［15］，并且在使用利尿劑治療后由于血漿滲透壓升高，透壁靜水壓差增加，導(dǎo)致人血白蛋白的濾過(guò)率增加，從而加重HAE的發(fā)生［16］。研究表明，HAE是評(píng)估心力衰竭患者預(yù)后的一項(xiàng)有效指標(biāo)，而與臨床表現(xiàn)、年齡、射血分?jǐn)?shù)和常規(guī)預(yù)后因素（如貧血、腎衰竭和B型利鈉肽）無(wú)關(guān)［17］。目前有研究顯示：SA通過(guò)其滲透壓效應(yīng)及其與內(nèi)皮糖苷酶的密切相互作用維持心肌液體平衡，HAE可促進(jìn)肺充血水腫，從而使心力衰竭的潛伏期和慢性階段不穩(wěn)定。HAE可能促進(jìn)心肌組織間隙水腫而加重心肌功能障礙，同時(shí)也導(dǎo)致利尿劑抵抗和液體潴留，與心力衰竭患者的不良結(jié)局相關(guān)［18］。

Richard Jabbour［19］等人研究慢性心力衰竭患者的SA變化和多變量動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果表明，SA濃度隨時(shí)間的變化可獨(dú)立、增量地預(yù)測(cè)慢性心力衰竭的死亡率，SA的變化率提供了更準(zhǔn)確的預(yù)后信息，因此更具有臨床實(shí)用性，SA濃度的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在危險(xiǎn)分層中可能比單一值更具價(jià)值。

2.2 HAE與冠狀動(dòng)脈疾病 研究認(rèn)為HAE是冠狀動(dòng)脈疾病患者的有力預(yù)后因素［20］。HAE在穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病中患病率為13%，在急性冠脈綜合征和心肌梗死中患病率為20%～30%［21～23］。Framingham Offspring研究［24］對(duì)4506例無(wú)心肌梗死病史的受試者進(jìn)行了22年的隨訪(fǎng)，最終217例男性和63例女性發(fā)生心肌梗死，在調(diào)整危險(xiǎn)因素后，SA是心肌梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Qin Yang等［25］在對(duì)7647例無(wú)心肌梗死病史住院患者的回顧性研究中，調(diào)整傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，SA水平與發(fā)生心肌梗死或復(fù)發(fā)心肌梗死呈負(fù)相關(guān)。而在ARIC研究中，隨訪(fǎng)了14506例既往無(wú)冠心病史的參與者，SA濃度與吸煙者出現(xiàn)缺血性心臟病存在負(fù)相關(guān)，與其他風(fēng)險(xiǎn)因素、炎癥和體重指數(shù)無(wú)關(guān)［26］。

2020年Ronit Andreas［27］等發(fā)布的一項(xiàng)地域性前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，對(duì)100520例既往無(wú)心血管疾病的丹麥裔白人個(gè)體隨訪(fǎng)8.5年，即使校正體重指數(shù)、炎癥標(biāo)志物、肝功能、腎功能和常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素后，低SA水平仍可獨(dú)立預(yù)測(cè)缺血性心臟病、心肌梗死和缺血性卒中的發(fā)生。

在一項(xiàng)對(duì)734例穩(wěn)定的冠心病患者進(jìn)行了18個(gè)月隨訪(fǎng)的前瞻性研究［20］中，即使在調(diào)整射血分?jǐn)?shù)，體重指數(shù)，肝功能和炎癥反應(yīng)后，HAE也可以獨(dú)立預(yù)測(cè)總體死亡率（P=0.048）和心血管疾病死亡率（P=0.037）。HAE也是急性冠脈綜合征和心肌梗死入院患者住院和長(zhǎng)期死亡率的有力標(biāo)志，獨(dú)立于其他傳統(tǒng)預(yù)后因素［28］。

2.3 HAE與腦卒中 HAE在缺血性腦卒中的患病率為20%～25%［29］。北曼哈頓研究［30］顯示對(duì)2986例無(wú)腦卒中病史的研究對(duì)象隨訪(fǎng)12年，在調(diào)整了心血管危險(xiǎn)因素、體重指數(shù)和炎癥后，低SA濃度仍是發(fā)生心血管事件和栓塞性腦卒中事件的預(yù)測(cè)因素。

研究證據(jù)［29，31］表明，HAE是腦卒中患者的重要獨(dú)立預(yù)后因素。SA可起到神經(jīng)保護(hù)作用，通過(guò)改善腦血流灌注、增強(qiáng)微血管灌注、減少毛細(xì)血管后微循環(huán)內(nèi)各種細(xì)胞因子的黏附和增加缺血后游離脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制，在缺血性腦卒中患者中發(fā)揮作用。腦卒中發(fā)生后，SA通過(guò)增加丙酮酸向神經(jīng)元的輸出，有利于支持神經(jīng)元代謝。以上研究表明SA濃度越低，發(fā)生腦卒中的可能性越大，其預(yù)后也越差，而與特定的、傳統(tǒng)的預(yù)后因素?zé)o關(guān)［32］。Tomasz Dziedzic等［33］對(duì)759例急性缺血性卒中患者隨訪(fǎng)3個(gè)月，采用改良Rankin量表（mRS）＞3或死亡為不良預(yù)后。結(jié)果顯示不良預(yù)后與SA水平成負(fù)相關(guān)，而與缺血性腦卒中和腦梗死面積呈獨(dú)立正相關(guān)關(guān)系（所有因素P＜0.05）。

2.4 HAE與房顫 HAE在房顫中的患病率為18%［34］。在哥本哈根城市心臟研究［35］中，對(duì)8870例無(wú)心血管疾病的研究對(duì)象進(jìn)行為期8年的隨訪(fǎng)后結(jié)果顯示：SA水平與女性心房纖顫的發(fā)生負(fù)相關(guān)，與突發(fā)心臟病、新發(fā)心力衰竭、體重指數(shù)和炎癥無(wú)關(guān)。在2019年發(fā)表的ARIC研究［34］中，對(duì)12，833例研究對(duì)象隨訪(fǎng)25年，在校正了體重指數(shù)和炎癥狀態(tài)后，低SA水平仍是新發(fā)房顫的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

2.5 HAE與其他心血管疾病 HAE在心血管疾病中的患病率各不相同。HAE在先天性心臟病、經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)和感染性心內(nèi)膜炎中占14%～30%［36，37］，在靜脈血栓栓塞中的患病率尚不清楚。

有研究［36，38］認(rèn)為HAE是先天性心臟病的預(yù)后標(biāo)志物，因SA可以調(diào)節(jié)靜水壓力并控制液體在組織間的分布，此外，SA也影響許多藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，從而調(diào)節(jié)對(duì)藥物治療的反應(yīng)。因此，HAE可能導(dǎo)致或促成肺臟及外周充血，同時(shí)影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，最終影響先天性心臟病患者的死亡率。在一項(xiàng)對(duì)2886例天性心臟病患者進(jìn)行了5.7年隨訪(fǎng)的單中心研究［36］中，在調(diào)整了心臟病的復(fù)雜性、功能類(lèi)別、肝功能障礙、年齡和腎功能衰竭后，結(jié)果顯示HAE是先天性心臟病患者死亡的有力獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P＜0.001）。另有一項(xiàng)多中心回顧性研究［38］通過(guò)追蹤1290例進(jìn)行心臟移植的先天性心臟病患者，結(jié)果顯示在調(diào)整腎臟疾病（P=0.04）和住院時(shí)間（P＜0.01）后，HAE成為先天性心臟病患者生存狀態(tài)強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)（P＜0.001）。也有研究［39，40］顯示SA水平與靜脈血栓栓塞之間有負(fù)相關(guān)性，而與中年和老年人以及癌癥患者的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素、體重指數(shù)和炎癥無(wú)關(guān)。

有文獻(xiàn)顯示HAE對(duì)感染性心內(nèi)膜炎患者的總死亡率及術(shù)后死亡有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值［41，42］。在一項(xiàng)包括192名感染性心內(nèi)膜炎患者的研究［41］中，調(diào)整年齡、性別、炎癥標(biāo)志物和心律后，HAE是住院（P＜0.001）和中期（P＜0.01）死亡率強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在另一項(xiàng)回顧性研究［42］中，包括336名接受感染性心內(nèi)膜炎手術(shù)治療的患者，在調(diào)整了既往心臟手術(shù)、炎性標(biāo)志物和尿素氮后，HAE仍可獨(dú)立預(yù)測(cè)了早期死亡率（P=0.04）。HAE也是經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)［37］、左心室輔助裝置［43］、再同步裝置治療［44］以及心臟移植受者［45］的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。

3.HAE在心血管疾病中的作用機(jī)制

低SA水平在冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭、房顫、卒中和靜脈血栓栓塞中的潛在作用可能主要是其抗氧化、抗炎、抗血小板聚集和電生理活性［46，47］。SA的抗炎特性在臨床上尚不確定，然而已證實(shí)的是，SA是全血中最豐富的抗氧化劑，SA含有豐富的巰基，清除活性氧和氮的巰基占血漿總巰基的80%以上，一些物質(zhì)，如一氧化氮和膽紅素由SA攜帶，可提供額外的氧化應(yīng)激保護(hù)。氧化應(yīng)激現(xiàn)已成為與許多心血管疾病（如動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭、心房顫動(dòng)和腦卒中）相關(guān)的重要途徑。此外，也有證據(jù)［48］表明氧化應(yīng)激可能與靜脈血栓栓塞的病理過(guò)程有關(guān)。

明確的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)［5］表明，HAE可促進(jìn)肺水腫和液體潴留，從而導(dǎo)致已確診或有心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)患者的不良結(jié)局。HAE也可能通過(guò)促進(jìn)心肌水腫而加劇某些心血管疾病，特別是缺血性心臟病和心力衰竭。在缺血性心臟病和心力衰竭中已觀察到心肌水腫，并加劇了心肌功能障礙［49］。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究［50，51］也表明，HAE和貧血提示慢性老年心衰患者預(yù)后較差，貧血和HAE越嚴(yán)重其預(yù)后也越差。有研究顯示［52］，充血性心力衰竭可能隱含著與嚴(yán)重HAE相關(guān)的利尿抵抗。而在另一項(xiàng)臨床研究［53］中發(fā)現(xiàn)，重度HAE不是對(duì)高劑量利尿劑抵抗的因素。SA可能對(duì)敗血癥中炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙具有保護(hù)作用，故HAE可能是加劇了感染性心內(nèi)膜炎患者的內(nèi)皮功能障礙［54］?？傊?，有必要深入進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床的相關(guān)研究以明確SA在心血管疾病病理過(guò)程中的潛在作用。

4.血清SA水平對(duì)心血管疾病的預(yù)后價(jià)值

SA與心血管疾病的預(yù)后相關(guān)性主要是營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥［55］。然而，它的預(yù)后價(jià)值獨(dú)立于體質(zhì)指數(shù)、炎癥、傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和通常的預(yù)后標(biāo)志物。研究顯示，在最佳常規(guī)治療下，營(yíng)養(yǎng)不良管理對(duì)充血性心力衰竭患者是有效的［56］。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)［57］中，通過(guò)接受最佳常規(guī)療法對(duì)120例充血性心力衰竭合并營(yíng)養(yǎng)不良患者進(jìn)行個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可降低12個(gè)月內(nèi)心力衰竭加重的全因死亡率和再入院率（P＜0.01）。此外，對(duì)于使用左心室輔助裝置的患者在術(shù)后隨訪(fǎng)中觀察到，糾正HAE其預(yù)后也較好［58］。重癥患者輸注白蛋白獲益的相關(guān)性仍在爭(zhēng)論中，它可能有益于例如敗血性休克和嚴(yán)重?cái)⊙Y的特定人群［59］。有研究［60］顯示，輸注白蛋白如能維持SA濃度達(dá)到3g/dl以上，可能對(duì)重癥HAE的患者有益。

綜上所述，SA水平與心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展有一定的相關(guān)性。流行病學(xué)證據(jù)表明，SA水平低與缺血性心臟病、心力衰竭、房顫、腦卒中和靜脈血栓栓塞有關(guān)，且獨(dú)立于體重指數(shù)、炎癥及其他危險(xiǎn)因素。HAE可能成為許多心血管疾?。ɡ绻跔顒?dòng)脈疾病，心力衰竭，先天性心臟病，感染性心內(nèi)膜炎和腦卒中）的獨(dú)立預(yù)后因子，其在心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展中具有潛在的評(píng)估價(jià)值。SA濃度是一種簡(jiǎn)單而實(shí)用的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，臨床上通過(guò)對(duì)SA及BNP的聯(lián)合檢測(cè)，可進(jìn)一步提高診斷心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和評(píng)估的準(zhǔn)確性。國(guó)內(nèi)目前對(duì)SA水平與心腦血管疾病之間相關(guān)性的研究相對(duì)不足，其相互影響及機(jī)制仍存在較多爭(zhēng)議，需進(jìn)一步深入研究。